Glioblastome gehören zu den aggressivsten primären Hirntumoren. Die Inzidenz liegt weltweit zwischen 0,59 und 5 pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Trotz multimodaler Standardtherapie mit Resektion, Radiotherapie und Chemotherapie beträgt das mediane Überleben meist nur ein bis zwei Jahre. Ursachen hierfür sind das infiltrative Wachstum, die Resistenzentwicklung sowie die Einschränkungen durch die Blut-Hirn-Schranke.
Vergleich des Glukosemetabolismus in Kortex und Glioblastomen
Forschende der University of Michigan, Ann Arbor, haben in 'Nature' eine klinisch-experimentelle Arbeit veröffentlicht, mit dem Ziel, den Glukosemetabolismus in gesundem Kortexgewebe und Glioblastomen systematisch zu vergleichen. Untersucht wurde, wie Tumorzellen Glukose zur Deckung ihres Bedarfs an Bausteinen für Proliferation und Invasion umprogrammieren.
Die Forschenden infundierten 13C-markierte Glukose sowohl bei Patienten mit hochgradigen Gliomen als auch bei Mausmodellen und rekonstruierten die Kohlenstoffwege mittels quantitativer metabolischer Flussanalyse (MFA). Damit gelang erstmals die direkte Messung biosynthetischer Flüsse im Gliom und im Kortex beim Menschen.
Glioblastome nutzen Glukose anders als gesundes Hirngewebe
Im gesunden Kortex floss Glukose überwiegend in den Citratzyklus sowie in die Neurotransmittersynthese. Glioblastome hingegen drosseln diese Prozesse. Stattdessen nutzten sie Glukosekohlenstoff primär für die Nukleotidsynthese und griffen zusätzlich auf exogene Aminosäuren wie Serin zurück.
Dieses metabolische Gabelungsmodell wurde von Andrew Scott, Postdoktorand an der University of Michigan, Abteilung für Strahlentherapie (Radiation Oncology), als „eine Art Gabelung des Stoffwechsels“ beschrieben. „Das Gehirn leitet Zucker in die Energieproduktion und in die Bildung von Neurotransmittern für Denken und Gesundheit, aber Tumoren lenken Zucker um, um Materialien für weitere Krebszellen herzustellen.“
Abhängigkeit von exogenem Serin als therapeutische Schwachstelle
Besonders auffällig war der Umgang mit Serin: Während gesunder Kortex einen Großteil des Serins aus Glukose synthetisierte, akquirierten Glioblastome Serin direkt aus dem Blut. Eine serin- und glycinreduzierte Diät in Mausmodellen verlangsamte das Tumorwachstum und verbesserte das Ansprechen auf Radio- und Chemotherapie.
Die Bedeutung von Serin für das Tumorwachstum wird in einem ebenfalls in 'Nature' veröffentlichten Kommentar unterstrichen, der eine Verbindung zwischen Serinentzug und gesteigerter Wirksamkeit der Chemotherapie beschreibt.
Vergleich zu bisherigen Studien offenbart besondere Metabolismusstrategie
Frühere Studien belegten eine hohe Glukoseaufnahme von Gliomen, ähnlich wie sie bildgebend in der PET sichtbar wird. Neu ist der direkte Nachweis, dass Glioblastome Glukose zugunsten der Nukleotidsynthese umleiten und damit normale physiologische Prozesse des Kortex unterdrücken. Im Gegensatz zu anderen Hirntumoren dominiert hier der Nukleotid-Salvage-Pathway, was die Resistenz gegenüber proximalen Blockaden erklären könnte.
Serinstoffwechsel als potenzieller therapeutischer Ansatzpunkt
Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Abhängigkeit von exogenem Serin eine mögliche therapeutische Angriffsstelle darstellen könnte. Während eine breite Hemmung der Glukoseaufnahme auch gesundes Kortexgewebe beeinträchtigen würde, eröffnet die gezielte Beeinflussung des Serinstoffwechsels selektive Optionen. Die Autoren verweisen hierzu beispielhaft auf spezielle Diäten beim Menschen (NCT05078775).
