Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist ein seltenes genetisches Syndrom, das durch deleteriöse Keimbahnmutationen im TP53-Tumorsuppressorgen gekennzeichnet ist. Patienten mit diesem Syndrom haben ein signifikant erhöhtes Risiko für verschiedene Krebsarten, mit einem lebenslangen Risiko von 93% bei Frauen und 73% bei Männern sowie einem 50%igen Risiko für eine zweite primäre Malignität. Die genetische Beratung und das Management von Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom sind aufgrund der Komplexität und Vielfalt der damit verbundenen Krebserkrankungen herausfordernd.
Eine Forschungsgruppe vom MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas (USA) entwickelte Risikovorhersagemodelle für das Li-Fraumeni-Syndrom und validierte sie anhand einer auf klinischer Beratung basierenden Kohorte. Die Modelle wurden darauf trainiert, das Risiko für deleteriöse TP53-Mutationen und das Auftreten von Krebserkrankungen präzise vorherzusagen. Damit könnten sie die Beratung und Überwachung von Patienten mit diesem genetischen Syndrom verbessern. Die Ergebnisse der Studie wurden bereits auf dem 6. International Li-Fraumeni Syndrome Association Symposium (Bethesda, MD, USA; 13.–16. Oktober 2022) [1] und auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (Orlando, FLorida, USA; 14.–19. April 2023) [2] vorgestellt und kürzlich in der Fachzeitschrift 'Journal of Clinical Oncology' veröffentlicht [3].
Validierung der Risikovorhersagemodelle
Für andere genetisch bedingte Krebsprädispositionssyndrome gibt es bereits Risikovorhersagemodelle, das Li-Fraumeni-Syndrom blieb in dieser Hinsicht bis vor kurzem aber unberücksichtigt. Die US-amerikanische Arbeitsgruppe entwickelte nun zwei Modelle für Familien mit LFS: ein konkurrierendes Risikomodell, das krebsspezifische Risiken für erste primäre Malignome vorhersagt, und ein Modell für wiederkehrende Ereignisse, das die Vorhersage auf mehrere primäre Krebserkrankungen erweitert. Diese Modelle wurden an einer Li-Fraumeni-Syndrom-Kohorte mit ausgeprägter Familienanamnese trainiert und erfolgreich an unabhängigen Kohorten validiert.
Herausforderungen bei auf klinischer Beratung basierenden Daten
Forschungsprotokollbasierte Datensätze sind ideal, um statistische Modelle zu trainieren und wichtige epidemiologische Parameter einer Studienpopulation zu schätzen. Sie spiegeln jedoch nicht die Daten wider, die typischerweise im klinischen Umfeld gesammelt werden. Der Begriff "auf klinischer Beratung basierend" bezieht sich auf die Daten, die genetische Berater während Beratungssitzungen verwenden. Diese Daten unterscheiden sich erheblich von den Forschungsdaten, da Patienten möglicherweise keine genauen Informationen zur Familiengeschichte haben. Dies führt zu einer höheren Rate fehlender Informationen wie familiäre Beziehungen, Sterbealter und Alter bei der Krebsdiagnose.
Angesichts dieser großen Unterschiede in der Datenqualität ist es wichtig zu überprüfen, ob statistische Modelle, die auf forschungsprotokollbasierten Kohorten trainiert und validiert wurden, auch in einer auf klinischer Beratung basierenden Kohorte gut funktionieren können, um klinisch relevant zu sein.
Vorhersagegenauigkeit für TP53-Mutationen
In dieser Studie validierten die Forschenden ihre Risikovorhersagemodelle an einer Population von Familien, deren Mitglieder zwischen 2000 und 2020 im Rahmen des Programms 'Clinical Cancer Genetics' am MD Anderson Cancer Center eine genetische Beratung erhielten. Die Kohorte bestand aus 3.297 Personen aus 124 Familien mit 522 Fällen von solitärem Primärkrebs und 125 Fällen von multiplen primären Krebserkrankungen. Das Studienteam nutzte sein Software-Modell LFSPRO, um Risikovorhersagen zu treffen.
Für die Vorhersage von TP53-Mutationen wurde eine Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, kurz AUC) von 0,78 (95%-Konfidenzintervall [95%-KI]: 0,71 bis 0,85) und ein beobachtetes/erwartetes Verhältnis von 1,66 (95%-KI: 1,53 bis 1,80) erzielt. Bei Verwendung des LFSPRO-Modells für multiple primäre Malignome zur Vorhersage des Auftretens einer zweiten Krebserkrankung erhielt das Studienteam eine AUC von 0,70 (95%-KI: 0,58 bis 0,82). Zur Vorhersage des Auftretens unterschiedlicher Krebsarten als erste primäre Krebserkrankung erreichten sie AUCs zwischen 0,70 und 0,83 für Sarkom, Brustkrebs oder andere Krebsarten zusammen.
Ausblick und klinische Implikationen
Die Ergebnisse der Validierung zeigten eine gute Leistung der Risikovorhersagemodelle für das Li-Fraumeni-Syndrom. Die Modelle wiesen eine hohe Genauigkeit und gute Kalibrierung bei der Vorhersage von TP53-Mutationen und Krebsrisiken auf. Trotz einiger Unterschiede gegenüber den Ergebnissen aus Validierungsstudien mit forschungsprotokollbasierten Kohorten konnten die Modelle ihr Potenzial für die klinische Anwendung unter Beweis stellen. Die Implementierung dieser Modelle in die klinische Praxis könnte die Versorgung von Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom verbessern und möglicherweise Leben retten, so das Fazit der Studienautoren.
