Tumoren beherbergen neben malignen Zellen auch spezifische bakterielle Gemeinschaften. Diese tumorassoziierte Mikrobiota wird zunehmend als aktiver Faktor im Tumorwachstum und bei der Therapieantwort diskutiert. Insbesondere beim kolorektalen Karzinom konnte gezeigt werden, dass bakterielle Stoffwechselprodukte in die Tumorbiologie eingreifen.
Eine in 'Cell Systems' publizierte internationale Studie (MRC Laboratory of Medical Sciences, Imperial College London, Universität zu Köln) untersuchte nun den Einfluss mikrobieller Metabolite auf die Wirksamkeit von Chemotherapeutika.
Großangelegtes Screening deckt Schlüsselmetabolit 2-Methylisocitrat auf
Die Arbeitsgruppe kombinierte ein groß angelegtes „Host-Microbe-Drug-Nutrient“-Screening mit metabolomischen Analysen und in silico-Modellierungen. Ziel war es, mikrobielle Stoffwechselprodukte zu identifizieren, die die Wirkung von 5-Fluorouracil (5-FU) modulieren – einem etablierten Zytostatikum in der Therapie des kolorektalen und anderer Karzinome.
Im Rahmen des Screenings wurden über 1.100 Bedingungen getestet. Besonders auffällig war der Metabolit 2-Methylisocitrat (2-MiCit), der in tumorassoziierten Mikrobiota angereichert nachweisbar war.
2-Methylisocitrat blockiert den Energiestoffwechsel von Krebszellen
Mehrere Analysesysteme – darunter humane Krebszelllinien, 3D-Sphäroide und ein Drosophila-Darmtumormodell – belegten die antiproliferativen Eigenschaften von 2-MiCit.
Das Molekül hemmt die mitochondriale Isocitrat-Dehydrogenase (IDH), was zu einem Ungleichgewicht der Nukleotidpools, DNA-Schädigung und Zellzyklusarrest führt. Parallel wurde eine Aktivierung des p53-Signalwegs sowie eine Modulation zellzyklusassoziierter Transkriptionsfaktoren (u. a. c-Myc, E2F4) beobachtet.
Synergistische Wirkung mit 5-Fluorouracil
Besonders eindrucksvoll war die Kombination von 2-MiCit mit 5-FU. Beide Substanzen wirkten synergistisch: 2-MiCit verstärkte die antiproliferativen Eigenschaften des Zytostatikums deutlich. Dies äußerte sich in einer gesteigerten Induktion proapoptotischer Proteine, reduzierter Expression pyrimidinsynthetisierender Enzyme und verstärkter DNA-Schädigung.
Während sich 2-MiCit mit Fluoropyrimidinen als synergistischer Partner erwies, zeigten sich bei Alkylanzien gegenläufige Effekte.
Chemische Modifikation zur Wirkverstärkung
Um die Wirksamkeit weiter zu erhöhen, wurde 2-MiCit strukturell modifiziert. Die Trimethylester-Variante des Metaboliten erwies sich als deutlich potenter und bestätigt damit den Ansatz, mikrobielle Naturstoffe gezielt für die onkologische Wirkstoffentwicklung zu nutzen.
Fazit: Mikrobiota-Metabolite verstärken Chemotherapie und eröffnen Forschungsbedarf
Die Studie liefert eindeutige Belege dafür, dass tumorassoziierte Mikrobiota die Wirkung von Chemotherapeutika beeinflussen können. 2-MiCit zeigt sowohl eigenständige antiproliferative Eigenschaften als auch eine Verstärkung der Effekte von 5-FU.
Zukünftige Untersuchungen sollen klären, welche weiteren Mikrobiota-Metabolite in ähnlicher Weise wirken und wie dieses Wissen in personalisierte Behandlungsstrategien einfließen kann.
