Alkylanzien

Anwendung

Alkylanzien sind alkylierende Wirkstoffe, die eine Alkylgruppe (C_nH_2n+1) auf die DNA übertragen und in der Onkologie als Krebstherapeutika eingesetzt werden.

Wirkung

Die Wirkung von Alkylanzien beruht vornehmlich darauf, dass diese die Zellteilung durch Vernetzung von DNA-Strängen verhindern. Aufgrund der fortgesetzten Synthese anderer Zellbestandteile wie RNA und Proteine ist das Zellwachstum unausgeglichen und die Zelle stirbt. Die Aktivität von Alkylierungsmitteln hängt nicht von der DNA-Synthese in den Zielzellen ab. Cyclophosphamid hemmt jedoch auch die DNA-Synthese, was den Wirkstoff in seiner Wirkweise und seinem Wirkspektrum von anderen Alkylierungsmitteln unterscheidet.

Alkylanzien wirken durch drei verschiedene Mechanismen, die alle das gleiche Endergebnis erzielen – Störung der DNA-Funktion und Zelltod:

• Bindung von Alkylgruppen an DNA-Basen, was dazu führt, dass die DNA durch Reparaturenzyme bei ihren Versuchen, die alkylierten Basen zu ersetzen, fragmentiert wird, wodurch DNA-Synthese und RNA-Transkription von der betroffenen DNA verhindert werden.
• DNA-Schäden durch die Bildung von Quervernetzungen (Bindungen zwischen DNA-Strängen), die verhindern, dass DNA für die Synthese oder Transkription getrennt wird.
• Induktion einer Fehlpaarung der Nukleotide, die zu Mutationen führt.

Limitationen

Die Funktionalität von Alkylanzien kann in Gegenwart des DNA-Reparaturenzyms O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) eingeschränkt sein. Die Quervernetzung doppelsträngiger DNA durch Alkylanzien wird durch den zellulären DNA-Reparaturmechanismus MGMT gehemmt. Wenn die MGMT-Promotorregion methyliert ist, produzieren die Zellen kein MGMT mehr und reagieren daher besser auf Alkylanzien. Die Methylierung des MGMT-Promotors in Gliomen ist ein nützlicher Prädiktor für die Ansprechrate von Tumoren auf alkylierende Mittel.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Alkylanzien gehören:

• Neutropenie
• Myelosuppression
• Fieber
• Alopezie
• Übelkeit
• Erbrechen

Das Nebenwirkungsprofil kann sich allerdings je nach Substanz unterscheiden.

Wirkstoffe

Platinverbindungen

• Cisplatin (Hodenkarzinom, Ovarialkarzinom, Harnblasenkarzinom, Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom)
• Carboplatin (Ovarialkarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom)
• Oxaliplatin (in Kombination mit 5-FU und Folinsäure zur Behandlung des Kolonkarzinoms)

Stickstoff-Lost-Derivate

• Cyclophosphamid (akute lymphatische Leukämie, Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphome, chronisch lymphatische Leukämie nach Versagen der Standardtherapie, Remissionsinduktion bei Plasmozytom, adjuvante Therapie des Mammakarzinoms, fortgeschrittenes Ovarialkarzinom, Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom bei Kindern, Osteosarkom)
• Ifosfamid (Hodentumore, Zervixkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinome, Weichteilsarkome, Ewing-Sarkom, Non-Hodgkin-Lymphome, Morbus Hodgkin)
• Bendamustin (chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome, multiples Myelom)
• Estramustin (Palliative Behandlung des fortgeschrittenen, hormonrefraktären Prostatakarzinoms)
• Chlorambucil (Multiples Myelom, CLL, CML)
• Melphalan (Multiples Myelom, CLL, CML)

Alkylsulfonate

• Busulfan (Multiples Myelom, CLL, CML)
• Treosulfan (in Kombination mit Fludarabin im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei malignen und nicht-malignen Erkrankungen)

Nitrosoharnstoffe

• Carmustin (Hirntumore, Multiples Myelom, Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphom als Zweittherapie, fortgeschrittene Tumoren im Gastrointestinaltrakt)
• Lomustin (palliative Therapie von Hirntumoren, fortgeschrittener Morbus Hodgkin, maligne Melanome, kleinzelliges Bronchialkarzinom)
• Nimustin (Hirntumore)

Ohne weitere Einteilung

• Procarbazin (Hodgkin-Lymphom)
• Dacarbazin (Malignes Melanom)
• Temozolomid (Glioblastom)
• Thiotepa (zur Konditionierung vor allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation für die Behandlung von hämatologischen Erkrankungen, solide
  Tumore)

Für die orale Anwendung geeignet

• Busulfan
• Chlorambucil
• Cyclophosphamid
• Melphalan
• Temozolomid