Im Zuge der Präzisionsonkologie ist die Zahl neuer antineoplastischer Arzneimittel, die genau auf das genetische und pharmakologische Profil einzelner Patientengruppen zugeschnitten sind, gestiegen. Diese Medikamente sind wahrscheinlich wirksamer, aber auch teurer als andere Tumortherapien. Die Qualität und Verlässlichkeit der Daten, die die Zulassung dieser Arzneimittel stützen, variieren stark. Ein wesentlicher Grund dafür ist die zunehmende Anzahl von Zulassungen für Krebsmedikamente, die auf indirekten Endpunkten wie krankheitsfreiem und progressionsfreiem Überleben basieren, anstatt auf klinischen Endpunkten wie Gesamtüberleben oder Lebensqualität. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat zudem genspezifische Krebsmedikamente basierend auf Phase-I-Studien oder einarmigen Studien zugelassen.
Eine von Ariadna Tibau vom Brigham and Women’s Hospital und der Harvard Medical School, Boston (USA), geleitete Forschungsgruppe hat kürzlich untersucht, wie valide die molekularen Ziele und der klinische Nutzen der von der FDA zugelassenen genomorientierten Krebstherapeutika sind. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift 'JAMA Oncology' veröffentlicht [1].
Bewertung von Evidenz und Nutzen zielgerichteter Tumortherapien
In der Kohortenstudie wurden alle zwischen dem 1. Januar 2015 und dem 31. Dezember 2022 von der FDA zugelassenen genomspezifischen antineoplastischen Arzneimittel auf Basis der Ergebnisse der Zulassungsstudien analysiert. Die Forschenden bewerteten die Stärke der Evidenz, die die zielgerichtete molekulare Therapie unterstützt, mithilfe der Skala für klinische Umsetzbarkeit molekularer Zielstrukturen (ESCAT) der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) sowie den klinischen Nutzen mittels der validierten Skala zur Messung der klinischen Auswirkungen molekularer Ziele (ESMO-MCBS).
Die Autoren definierten einen erheblichen klinischen Nutzen als Grad A oder B für kurative Absichten und als 4 oder 5 für nicht kurative Absichten. Hochwertige genomische Krebstherapien wurden als solche definiert, die mit einem erheblichen klinischen Nutzen (ESMO-MCBS) verbunden sind und als ESCAT-Kategorie I-A (klinischer Nutzen basierend auf prospektiven randomisierten Daten) oder I-B (prospektive nicht randomisierte Daten) eingestuft wurden.
Indikationsanalyse: Zulassungsstudien und ihre primären Endpunkte
Die Analysen konzentrierten sich auf 50 molekular zielgerichtete Krebsmedikamente für 84 Indikationen. Von diesen wurden 45 Indikationen (54%) basierend auf Phase-I- oder Phase-II-Zulassungsstudien genehmigt, 45 (54%) stützten sich auf Einarm-Zulassungsstudien, und die verbleibenden 39 Indikationen (46%) basierten auf randomisierten Studien. 48 Indikationen (57%) wurden auf der Grundlage von Subgruppenanalysen zugelassen.
Bei den 84 Indikationen wurde in mehr als der Hälfte (55%) der Zulassungsstudien die Gesamtansprechrate als primärer Endpunkt verwendet, bei 31% das progressionsfreie Überleben und bei 6% das krankheitsfreie Überleben. Nur sieben Indikationen (8%) wurden durch Zulassungsstudien unterstützt, die eine Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigten.
Nur 29% der Studien zeigen erheblichen klinischen Nutzen
Von den 84 Studien erfüllten 24 (29%) den ESMO-MCBS-Schwellenwert für erheblichen klinischen Nutzen. Nach Kombination aller Bewertungen wurden lediglich 24 der 84 Indikationen (29%) als hochwertige genomische Krebstherapien eingestuft.
„Wir haben die ESMO-MCBS- und ESCAT-Skalen angewendet, um Therapien und molekulare Ziele von hohem klinischem Wert zu identifizieren, die für Patienten allgemein verfügbar sein sollten“, erklärten die Autoren. „Dabei stellten wir fest, dass die Indikationen für Arzneimittel, die durch diese Merkmale unterstützt werden, eine Minderheit der Zulassungen von antineoplastischen Medikamenten in den letzten Jahren darstellen.“ Die Verwendung dieser Wertungsrahmen könnte Kostenträgern, Regierungen und einzelnen Patienten dabei helfen, „die Verfügbarkeit hochwertiger, molekular zielgerichteter Medikamente zu priorisieren“.
Studienlimitationen
Die Autoren weisen darauf hin, dass in die Studie ausschließlich die für die Zulassung herangezogenen Studien bewertet wurden, nicht aber die Ergebnisse nach der Zulassung durchgeführter klinischer Studien. Dies könnte im Laufe der Zeit zu Veränderungen der ESMO-MCBS-Grade und ESCAT-Evidenzstufen führen.
