Radiotherapie gilt seit Jahrzehnten als fester Bestandteil multimodaler Tumortherapien. Neben ihrer lokal tumorhemmenden Wirkung wurde in den letzten Jahren vermehrt ein sogenannter „abskopaler Effekt“ beobachtet – das Schrumpfen nicht-bestrahlter Tumoren infolge einer systemischen Immunaktivierung. Dieser Effekt lässt sich insbesondere in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren verstärken.
Dem gegenüber stehen jedoch Berichte über Therapieversagen bei Patienten mit oligometastatischer Erkrankung, bei denen es trotz lokaler Kontrolle zu Progression entfernter Metastasen kommt. Die zugrunde liegenden Mechanismen solcher „negativen“ abskopalen Reaktionen – auch als „badscopaler Effekt“ bezeichnet – blieben bislang unklar.
Ein Forschungsteam am University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center, Illinois, USA, beleuchtet nun einen potenziellen Mechanismus, durch den Radiotherapie das Wachstum unbehandelter Metastasen fördern kann. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.
Amphiregulin als Schlüsselmediator strahlenassoziierter Tumorförderung
Ziel der Studie war es, molekulare Veränderungen in Tumorzellen nach hochdosierter Radiotherapie zu untersuchen und deren Auswirkungen auf das Tumormikromilieu sowie auf systemische Immunantworten zu analysieren.
In präklinischen Mausmodellen sowie in Biopsien von Patienten, die mit stereotaktischer Körperstrahlentherapie (SBRT) behandelt wurden, identifizierten die Forschenden eine signifikante Hochregulation des Liganden des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), Amphiregulin, in bestrahlten Tumorzellen. Diese Expression ging mit einem verstärkten Wachstum bereits bestehender, nicht bestrahlter Metastasen einher.
Die Funktion von Amphiregulin wurde mittels Antikörperblockade und CRISPR-basierter Geninaktivierung untersucht. In beiden Ansätzen ließ sich die Progression entfernter Metastasen unterdrücken. In Kombination mit Radiotherapie führte die Blockade von Amphiregulin zu einer Reduktion der Metastasenzahl und der Tumorgröße.
Immunmodulation durch strahleninduziertes Amphiregulin
Ein zentraler Befund der Studie betrifft die Veränderungen der Immunzellpopulationen unter dem Einfluss von Amphiregulin. Blutproben aus einer begleitenden klinischen Studie bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zeigten, dass erhöhte Amphiregulin-Serumspiegel nach SBRT mit einem ungünstigen klinischen Verlauf assoziiert waren.
Die Analysen ergaben eine Akkumulation myeloider Zellen mit immunsuppressivem Phänotyp sowie eine Hochregulation von CD47 auf Tumorzellen – einem inhibitorischen Signal, das die Phagozytose durch Makrophagen hemmt. Dieses immunologische Umfeld begünstigte das Überleben und das Wachstum metastatischer Tumorzellen außerhalb des bestrahlten Areals.
In präklinischen Modellen konnte eine verbesserte Kontrolle der Metastasierung durch die Kombination von Radiotherapie mit CD47- und Amphiregulin-Blockade erzielt werden.
Bedeutung der Ergebnisse für künftige Therapieansätze
Die vorliegenden Daten belegen, dass Radiotherapie – abhängig vom molekularen Tumorprofil – unter bestimmten Bedingungen auch metastasenfördernde Effekte hervorrufen kann. Die strahleninduzierte Expression von Amphiregulin spielt dabei eine zentrale Rolle und beeinflusst sowohl zelluläre als auch immunologische Prozesse im Sinne eines pro-metastatischen Mikromilieus.
Die Identifikation solcher strahlenassoziierten Mediatoren eröffnet neue Ansätze zur Entwicklung personalisierter Radiotherapiekonzepte. Eine begleitende Inhibition von Amphiregulin oder CD47 könnte künftig dazu beitragen, systemische Tumorprogression zu verhindern.
Eine klinische Validierung der präklinischen Ergebnisse befindet sich derzeit in Vorbereitung. Perspektivisch sollen patientenselektive Strategien entwickelt werden, die das volle therapeutische Potenzial der Radiotherapie ausschöpfen und gleichzeitig systemische Risiken minimieren.
