Checkpoint-Inhibitoren (auch Immuncheckpoint-Inhibitoren) sind eine Klasse von Antikörpern, die gegen Oberflächenproteine (CTLA-4 oder PD-1 bzw. den zugehörigen Liganden PD-L1) gerichtet sind, die zu einer Maskierung des Tumors für Immunzellen führen. Wird die Funktion dieser Oberflächenproteine gehemmt, können Immunreaktionen gegen die Tumorzellen eingeleitet werden und damit verbunden eine Regression der Krebserkrankung.
Checkpoint-Inhibitoren werden aufgrund ihrer immunstimulierenden Wirkung in der Therapie solider und hämatologischer Tumore angewendet. Je nachdem, welches Oberflächenprotein targetiert wird, lassen sich die Checkpoint-Inhibitoren in folgende Untergruppen gliedern.
Anti-PD-L1-Antikörper: (Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab): Anwendung bei (metastasierenden) malignen Melanomen, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Nierenzellkarzinom (RCC), Kopf- und Halstumoren sowie bei urothelialen Karzinomen
Studien zum Einsatz in anderen Bereichen der Onkologie und der Immunologie laufen zurzeit. Dabei wird auch der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit anderen Immunmodulatoren und Immuntherapeutika untersucht.
Wirkung
T-Zell-Rezeptoren und nachgeschaltete Signalkaskaden übernehmen eine immunologische Schlüsselrolle, indem sie Effektorfunktionen auslösen. Damit es jedoch zu keiner überschießenden Immunantwort kommt, sind diese Signalkaskaden unter anderem durch die co-inhibitorischen Oberflächenrezeptoren CTLA-4 und PD-1, die von T-Zellen exprimiert werden, reguliert.
PD-1 und PD-L1
Tumorzellen können vermehrt co-inhibitorische Oberflächenproteine wie den Liganden PD-L1 exprimieren und damit Überwachungsmechanismen (Checkpoints) des Immunsystems umgehen. So wird beispielsweise durch Bindung des Liganden PD-L1 an seinen Rezeptor PD-1 auf T-Zellen eine immunologische Antwort dieser unterdrückt.
Dementsprechend kann die T-Zell-Effektorfunktion gegenüber Tumorzellen wiederhergestellt werden, wenn die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 durch Checkpoint-Inhibitoren blockiert wird und damit eine Inhibition der T-Zell Signalkaskade verhindert wird.
CTLA-4
CTLA-4 wird von aktivierten T-Zellen induziert und wirkt daraufhin inhibitorisch auf deren (Über-)Aktivierung. Mit der therapeutischen Blockade durch einen CTLA-4-Antikörper wird diese Inaktivierung verhindert, sodass die T-Zellen aktiviert bleiben und eine verstärkte Immunantwort (im besten Fall gegen den Tumor) auslösen. CTLA-4-Inhibitoren können darüber hinaus die Funktion von antigenpräsentierenden Zellen (APC) wiederherstellen, indem sie die Interaktion zwischen CD80 (B7.1) bzw. CD86 (B7.2) und CTLA-4 verhindern.
Nebenwirkungen
Aufgrund der immunstimulierenden Wirkung kann es bei Checkpoint-Inhibitoren zu überschießenden Reaktionen des Immunsystems kommen. Dies kann zur Induktion autoimmuner Reaktionen und zur Verschlimmerung bestehender Autoimmunerkrankungen wie z.B. chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) oder Hashimoto Thyreoditis führen.
Unter Anti-CTLA-4 Therapien treten Ausschläge und Juckreiz auf, sowie Durchfall, Lebertoxizitäten und Entzündungen der Hirnanhangdrüse.
Anti-PD-(L)1-Inhibitoren verursachen vermehrt kutane und gastrointestinale Nebenwirkungen und haben weniger häufig Effekte auf endokrine Organe, Leber und Lunge.
Wechselwirkungen
Da es sich bei Checkpoint-Inhibitoren um Antikörper handelt, sind Wechselwirkungen mit CYP-Enzymen auszuschließen. Es liegen deswegen auch keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen vor.
Jedoch sollte vor der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren die Anwendung systemischer Kortikosteroide vermieden werden, um ein verminderte Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitor-Therapie zu vermeiden. Die gleichzeitige Einnahme einiger Checkpoint-Inhibitoren und Antikoagulanzien sollte zudem engmaschig kontrolliert werden, um das erhöhte Risiko für gastrointestinale Blutungen zu minimieren. Ansonsten sind präparatspezifische Wechselwirkungen im Kontext des Therapieregimes zu beachten.
Kontraindikation
Eine Kontraindikation liegt bei Überempfindlichkeit gegen den Antikörper oder andere Bestandteile der Formulierung vor.
Alternativen
Die Alternativen richten sich nach der Erkrankung, dem Erkrankungsstadium sowie patientenindividuellen Gegebenheiten.
Zudem sollte das vorhandene tumorspezifische Expressionsprofil von Oberflächenmolekülen, die therapeutisch targetiert werden können, berücksichtigt werden.
Da Checkpoint-Inhibitoren als humane IgG-Antikörper plazentagängig sind, wird die Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen. Die Dosierung ist patientenindividuell und abhängig vom Therapieprotokoll.
