Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Krebsinzidenz und im Therapieansprechen sind gut dokumentiert. Dennoch werden sie bislang nur unzureichend in therapeutische Strategien integriert. Während Männer häufiger an malignen Neoplasien erkranken, zeigen prämenopausale Frauen bei bestimmten Tumorentitäten – darunter auch das maligne Melanom – eine höhere Anfälligkeit für eine aggressive Tumorbiologie. Ein möglicher Zusammenhang mit hormonellen Einflussfaktoren wurde lange vermutet, blieb mechanistisch jedoch unklar.
Vor diesem Hintergrund liefert eine aktuelle, in Nature veröffentlichte Studie neue Erkenntnisse über eine geschlechtsspezifische Signalkaskade, die über E-Cadherin, den Östrogenrezeptor-α (ERα) und den Gastrin-Releasing-Peptid-Rezeptor (GRPR) die Metastasierung bei Melanomen fördert.
Aufklärung eines hormonellen Metastasierungspfades bei Melanomen
Ziel der Studie war es, den Einfluss von Geschlechtshormonen und Zelladhäsionsmolekülen auf die Metastasierung hormonabhängiger und -unabhängiger Tumoren zu untersuchen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass der Verlust des tumorunterdrückenden Zelladhäsionsmoleküls E-Cadherin eine hormonabhängige Signalkette aktivieren könnte, die geschlechtsspezifisch die Tumorprogression beeinflusst.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung entwickelten die Forschenden aus Frankreich ein murines Melanommodell mit gezielter Deletion des E-Cadherin-Gens (Cdh1) in Kombination mit einer NRAS-Mutation. NRAS ist ein Proto-Onkogen, dessen Mutation zur dauerhaften Aktivierung wachstumsfördernder Signalwege führt und häufig bei Melanomen auftritt. Die Tumorentwicklung und -ausbreitung wurde zwischen weiblichen und männlichen Mäusen mit oder ohne E-Cadherin-Expression verglichen.
Verstärkte Metastasierung durch GRPR bei E-Cadherin-Verlust
Während die Entstehung und das primäre Tumorwachstum zwischen den Versuchsgruppen vergleichbar waren, entwickelten weibliche Mäuse mit E-Cadherin-Verlust deutlich häufiger Lungenmetastasen (63 % vs. 16 %). Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung von E-Cadherin in der geschlechtsspezifischen Kontrolle der Metastasierung.
Molekulare Analysen zeigten, dass der Verlust von E-Cadherin die Aktivität von β-Catenin steigert, was zur Hochregulation des ESR1-Gens führt, das für den Östrogenrezeptor-α (ERα) kodiert. In der Folge wurde GRPR verstärkt exprimiert – ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der typischerweise in hormonell aktiven Geweben exprimiert wird.
Die gezielte Überexpression von GRPR in Melanomzellen reichte aus, um in Mäusen eine metastatische Ausbreitung zu induzieren. Umgekehrt ließ sich die Metastasierung durch die Blockade von GRPR mit dem Antagonisten RC-3095 signifikant reduzieren. Auch die Hemmung von ERα mit einem zugelassenen Östrogenrezeptor-Degradator zeigte eine antimetastatische Wirkung.
Die Daten belegen die zentrale Rolle von GRPR bei Prozessen wie Zellinvasion, Anoikis-Resistenz – also der Überlebensfähigkeit trotz Verlusts von Zelladhäsion – und dem Überleben zirkulierender Tumorzellen, insbesondere bei weiblichen Tieren mit Verlust der E-Cadherin-vermittelten Zelladhäsion.
Signalweg-Architektur erklärt geschlechtsspezifische Wirkung bei E-Cadherin-Verlust
Die Autoren identifizierten eine bisher unbekannte Signalkaskade: Der Verlust von E-Cadherin entkoppelt β-Catenin, das die Transkription von ESR1 aktiviert. In der Folge wird GRPR hochreguliert, was wiederum durch Aktivierung von YAP1 – einem Transkriptionsfaktor, der Zellwachstum und Zellmigration fördert – proinvasive Zellfunktionen unterstützt. GRPR fördert darüber hinaus selbst die Repression von E-Cadherin – ein positiver Rückkopplungsmechanismus, der die Tumoraggressivität weiter verstärkt.
Dieser Signalweg war spezifisch bei weiblichen Versuchstieren aktiv und wurde nicht in männlichen Tieren mit vergleichbarem E-Cadherin-Verlust beobachtet. Die Daten legen nahe, dass eine östrogenabhängige Expression von GRPR die Grundlage für diese Geschlechtsspezifität bildet.
Relevanz für klinische Therapieansätze hormonunabhängiger Tumoren
Die Studie weist auf ein bislang unbeachtetes therapeutisches Ziel hin: GRPR könnte – insbesondere bei Frauen mit hormonell beeinflussten und E-Cadherin-negativen Tumoren – ein relevanter Angriffspunkt sein. Bemerkenswert ist, dass GRPR bislang nicht im onkologischen Therapiespektrum berücksichtigt wurde, obwohl spezifische Antagonisten bereits präklinisch verfügbar sind.
Zudem zeigte sich, dass eine antiöstrogene Therapie – wie sie bei Mammakarzinomen eingesetzt wird – auch bei Melanomen wirksam sein kann – sofern der Tumor durch E-Cadherin-Verlust und GRPR-Expression gekennzeichnet ist.
