Malignes Melanom

Definition

Das maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor der Melanozyten, die pigmentproduzierenden Zellen der Haut, Schleimhäute, Augen oder anderer Gewebe. Es zeichnet sich durch eine hohe Aggressivität und die höchste Metastasierungsrate unter allen Hauttumoren aus. Das maligne Melanom ist für den Großteil der Hautkrebs-bedingten Todesfälle verantwortlich und stellt aufgrund seiner steigenden Inzidenz eine signifikante gesundheitliche Herausforderung dar.

Hauptmerkmale

Lokalisation

• Primär in der Haut (kutan), jedoch auch an Schleimhäuten, im Auge (uveales Melanom) oder seltener an anderen pigmentierten Geweben.

Histologische Typen

• Superfiziell spreitendes Melanom: Häufigste Form (~60%), initial horizontales Wachstum.
• Noduläres Melanom: Vertikales Wachstum, häufig aggressiv (~20%).
• Lentigo-maligna-Melanom: Langsames Wachstum, oft bei älteren Menschen (~10%).
• Akrolentiginöses Melanom: Selten (~5%), tritt häufig an Handflächen, Fußsohlen oder unter den Nägeln auf.

Bedeutung und Pathogenese

Das maligne Melanom entsteht durch eine Kombination aus genetischen Faktoren, UV-Exposition und anderen Risikofaktoren. Es ist gekennzeichnet durch:

• Genetische Mutationen wie BRAF-, NRAS- oder c-KIT-Mutationen.
• UV-induzierte DNA-Schäden, die zu einer malignen Transformation von Melanozyten führen.
• Schnelle Progression und hohe Metastasierungsfähigkeit.

Die frühe Erkennung und Behandlung des malignen Melanoms sind entscheidend, da die Prognose stark vom Tumorstadium bei Erstdiagnose abhängt. Während dünne Melanome (<1 mm Tumordicke) eine exzellente Prognose haben, verschlechtert sich die Überlebensrate bei fortgeschrittenen Tumoren mit Ulzerationen und Metastasen erheblich.

Epidemiologie

Das maligne Melanom gehört weltweit zu den am schnellsten zunehmenden Krebsarten. In Deutschland liegt die jährliche Neuerkrankungsrate bei etwa 22 Fällen pro 100.000 Einwohner, mit einem weiterhin steigenden Trend. Besonders betroffen sind Menschen mit heller Haut (Hauttyp I und II nach Fitzpatrick), da diese aufgrund ihrer geringeren Pigmentierung anfälliger für die schädlichen Auswirkungen von UV-Strahlung sind. Männer und Frauen sind in etwa gleichermaßen betroffen, wobei sich die Tumoren bei Männern häufiger am Rumpf und bei Frauen an den unteren Extremitäten entwickeln.

Globale Unterschiede

Die höchsten Inzidenzraten werden in Australien und Neuseeland beobachtet, wo sie bis zu 60–70 Fälle pro 100.000 Einwohner pro Jahr erreichen. Diese Unterschiede sind vor allem auf die hohe UV-Belastung und den vorwiegend hellhäutigen Bevölkerungsanteil in diesen Regionen zurückzuführen. In anderen Teilen der Welt, insbesondere in Ländern mit dunkler Hautfarbe, sind Melanome deutlich seltener.

Einflussfaktoren auf die Inzidenz

Die steigenden Erkrankungszahlen werden unter anderem auf veränderte Freizeitgewohnheiten und ein erhöhtes Maß an UV-Exposition zurückgeführt. Zudem trägt die verbesserte Früherkennung durch Hautkrebsscreenings dazu bei, dass mehr Fälle frühzeitig diagnostiziert werden.

Altersverteilung

Die Erkrankung tritt häufig bei Personen mittleren und höheren Alters auf, kann jedoch auch jüngere Menschen betreffen, insbesondere wenn eine familiäre Veranlagung oder ein intensiver UV-Konsum in der Kindheit vorliegt.

Ursachen

Die Entstehung eines malignen Melanoms ist multifaktoriell und resultiert aus dem Zusammenspiel von genetischen Prädispositionen, Umweltfaktoren und individuellen Risikofaktoren. Zu den wichtigsten Auslösern gehören:

UV-Strahlung als Hauptursache

Ultraviolette (UV) Strahlung ist der bedeutsamste Risikofaktor für die Entwicklung eines malignen Melanoms. Insbesondere intermittierende, intensive UV-Exposition, wie sie bei Sonnenbränden auftritt, erhöht das Risiko erheblich. Frühzeitige UV-Schäden, vor allem in der Kindheit, haben dabei den größten Einfluss. Neben der natürlichen Sonnenstrahlung sind auch künstliche UV-Quellen wie Solarien ein erheblicher Risikofaktor, da diese als krebserregend eingestuft werden.

Genetische Faktoren

Ein genetisches Risiko besteht vor allem bei Menschen mit familiärer Belastung. Etwa 10% der Melanome treten bei Personen auf, deren nahe Verwandte ebenfalls an einem Melanom erkrankt sind. Mutationen in spezifischen Genen wie CDKN2A (p16) und BRAF erhöhen die Anfälligkeit für die Erkrankung. Zudem spielen genetische Syndrome wie das Xeroderma pigmentosum eine Rolle, bei denen die Fähigkeit zur Reparatur von UV-induzierten DNA-Schäden beeinträchtigt ist.

Hauttyp

Menschen mit einem hellen Hauttyp (Hauttyp I und II nach Fitzpatrick) haben aufgrund ihrer geringen Pigmentierung ein deutlich erhöhtes Risiko. Pigmente wie Melanin bieten Schutz vor UV-Strahlung, der bei diesen Hauttypen jedoch eingeschränkt ist.

Zahl und Art der Nävi

Eine hohe Anzahl an Leberflecken (Nävi) oder das Vorliegen atypischer Nävi sind bedeutende Risikofaktoren. Etwa ein Drittel aller malignen Melanome entwickelt sich aus präexistenten Läsionen, während zwei Drittel de novo, also auf vorher gesunder Haut, entstehen.

Immunsuppression

Personen mit geschwächtem Immunsystem, wie beispielsweise nach Organtransplantationen, bei HIV-Infektion oder chronisch lymphatischer Leukämie, haben ein erhöhtes Risiko, ein Melanom zu entwickeln. Die geschwächte Immunüberwachung ermöglicht es Tumorzellen, sich unkontrolliert zu vermehren.

Weitere Faktoren

Zusätzlich gibt es weitere Risikofaktoren, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines malignen Melanoms in Verbindung stehen:

• Chemotherapien, insbesondere Photochemotherapie (PUVA), die Psoralen mit UV-A kombiniert.
• Chronisch-entzündliche Hauterkrankungen, die wiederholte Zellschäden verursachen können.

Pathogenese

Die Pathogenese des malignen Melanoms ist ein komplexer Prozess, der durch das Zusammenspiel genetischer Mutationen, epigenetischer Veränderungen und äußerer Einflussfaktoren wie UV-Strahlung geprägt ist. Dabei tragen verschiedene Mechanismen zur malignen Transformation der Melanozyten und zur Tumorprogression bei:

UV-induzierte DNA-Schäden

UV-Strahlung ist ein zentraler Auslöser für genetische Schäden in Melanozyten. Die dabei entstehenden Mutationen betreffen häufig Gene, die für die Regulation des Zellzyklus und die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich sind. Wiederholte Sonnenbrände führen zu kumulativen Schäden, die das Risiko für eine maligne Transformation erhöhen. Besonders gefährlich sind UV-B- und UV-A-Strahlen, die sowohl direkte DNA-Mutationen als auch oxidative Schäden verursachen.

Genetische Mutationen

Eine Vielzahl von Genmutationen spielt bei der Entstehung von Melanomen eine Rolle:

• BRAF-Mutationen: Diese kommen bei etwa 50% der Melanome vor und führen zu einer Aktivierung des MAPK-Signalwegs, der unkontrolliertes Zellwachstum fördert.
• NRAS-Mutationen: Diese Mutationen sind in etwa 15–20% der Melanome zu finden und ebenfalls an der Aktivierung des MAPK-Signalwegs beteiligt.
• c-KIT-Mutationen: Besonders bei akralen und Schleimhautmelanomen sind c-KIT-Mutationen relevant.
• CDKN2A: Dieses Tumorsuppressorgen ist häufig in familiären Melanomen betroffen und spielt eine Schlüsselrolle in der Regulation des Zellzyklus.

Dysregulation des Zellzyklus

Mutationen in Tumorsuppressorgenen wie CDKN2A oder TP53 führen zu einer gestörten Kontrolle des Zellzyklus. Dadurch können geschädigte Zellen weiter proliferieren, anstatt in die Apoptose zu gehen. Dieser Mechanismus ist essenziell für die Tumorbildung.

Tumormikroumgebung

Die Mikroumgebung des Melanoms, bestehend aus Stromazellen, Blutgefäßen und Immunzellen, unterstützt das Tumorwachstum und die Metastasierung. Melanomzellen können durch die Produktion von Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor) die Angiogenese fördern. Zudem modulieren sie die Immunantwort, indem sie inhibitorische Moleküle wie PD-L1 exprimieren, die Immunzellen deaktivieren und so das Tumorwachstum erleichtern.

Immunevasion

Ein wichtiger Schritt in der Pathogenese ist die Fähigkeit der Melanomzellen, das Immunsystem zu umgehen. Sie nutzen Mechanismen wie die Expression von Immun-Checkpoint-Proteinen (z. B. PD-L1), um eine Immunreaktion zu unterdrücken. Diese Erkenntnisse haben zur Entwicklung moderner Immuntherapien geführt, die gezielt diese Mechanismen blockieren.

Epigenetische Veränderungen

Neben genetischen Mutationen tragen auch epigenetische Veränderungen zur Tumorentstehung bei. Dazu zählen die Fehlregulation von Mikro-RNAs und Veränderungen an Histonen, die die Expression krebsfördernder Gene erhöhen können.

Symptome

Warnsymptome für das Vorliegen eines malignen Melanoms können das Auftreten einer dunklen Hautläsion, die Vergrößerung, Farbveränderung sowie Jucken von vorhandenen Naevi sein. Weitere suspekte Symptome sind spontane Blutungen von Hautläsionen, Krustenbildung, Nässen oder das Vorliegen von Erosionen. Melanome erscheinen häufig als bräunliche bis rötlich-bläuliche, schwärzliche Hautläsionen, können aber auch pigmentfrei sein.

ABCD-Regel zur Beurteilung verdächtiger Läsionen

Verdächtige Hautläsionen werden klinisch nach der ABCD-Regel beurteilt:

• A - Asymmetrie: eine Asymmetrie der Hautläsion spricht für ein Melanom
• B - Begrenzung: unscharfe Begrenzung spricht für ein Melanom
• C - Color: unterschiedlich starke Pigmentierung, Mehrfarbigkeit sprechen für ein  Melanom
• D - Dynamik: Veränderung der Läsion im zeitlichen Verlauf sprechen für ein Melanom

Diagnostik

Nach der Anamnese des Patienten erfolgt die gründliche Ganzkörperinspektion einschließlich der einsehbaren Schleimhäute sowie der Palpation der Lymphknotenstationen. Hierbei wird dann die Verdachtsdiagnose „malignes Melanom“ gestellt.

Dermatoskopie

Die Untersuchung der Haut der Patienten sollte die Dermatoskopie einschließen. Mit Hilfe dieses Verfahrens können Hautläsionen vergrößert dargestellt werden. Mittels digitaler sequentieller Dermatoskopie können erstmalig in der Dermatoskopie als auffällig bewertete Hautläsionen erneut auf kurzfristige Veränderungen (1-3 Monate) untersucht werden.

Ganzkörperfotografie

Zur frühzeitigen Erkennung von Melanomen bei Risikopatienten kann die Ganzkörperfotografie gemäß den gültigen Leitlinien eingesetzt werden.

Konfokale Laserscanningmikroskopie

Zur Differenzierung zwischen malignen Melanomen und dysplastischen Nävi und anderen pigmentierten Läsionen kann die konfokale Laserscanningmikroskopie verwendet werden.

Ausbreitungsdiagnostik

Die Ausbreitungsdiagnostik sollte adaptiert an die Tumorstadien erfolgen. In den Tumorstadien ab IB bis IIB ist die Durchführung einer Lymphknoten-Sonographie sowie eine Bestimmung des Tumormarkers S100B indiziert. Es konnte gezeigt werden, dass der S100B-Level signifikant mit dem Überleben der Patienten korreliert.

Ab dem Stadium IIC/III sollte zur Ausbreitungsdiagnostik zusätzlich eine MRT des Schädels, Ganzkörper PET/CT oder, falls dies nicht möglich ist, eine MRT-Untersuchung erfolgen. Zudem sollte die Bestimmung von LDH als Tumormarker durchgeführt werden.

Wächterlymphknoten

Eine Wächterlymphknotenbiopsie sollte gemäß der gültigen AWMF-Leitlinie ab einer Melanom-Tumordicke von 1 mm auch ohne Hinweis auf das Vorliegen von lokoregionalen oder Fernmetastasen durchgeführt werden. Sollten Risikofaktoren wie Ulzerationen und/oder eine erhöhte Mitoserate und/oder ein Lebensalter <40 Jahre vorliegen, sollte eine Wächterlymphknotenbiopsie auch bei Primärtumoren durchgeführt werden, die eine geringere Tumordicke aufweisen (0,75-1mm).

Die Wächterlymphknotenuntersuchung ergibt Informationen über den Nachweis von Nävus- oder Melanomzellen, dem größten Durchmesser enthaltener Mikrometastasen und möglicher prognostischer Faktoren wie z.B. der Invasion von Melanomzellen in die Lymphknotenkapsel oder gar Kapseldurchbruch oder Einbruch von Melanomzellen in perinodale Lymphgefäße. Der Wächterlymphknotenstatus (positiv oder negativ) ist ein signifikanter prognostischer Parameter für die betroffenen Patienten.

Klassifikation

Die Klassifizierung des malignen Melanoms erfolgt nach der TNM-Klassifikation der AJCC (American Joint Committee of Cancer). In die aktuelle Klassifikation (2016/17) gehen Faktoren wie die Tumordicke nach Breslow, sowie Ulzerationen des Primärtumors ein.

Der wichtigste prognostische Faktor ist die Tumordicke nach Breslow, welche von der Oberseite des Stratum granusolum bis zur tiefsten Tumorzelle gemessen wird. Die Tumordicke korreliert mit der Wahrscheinlichkeit Lymphknotenmetastasen zu entwickeln.

Weiterhin sollten Faktoren wie ein Einbruch des Primärtumors in Venen (V-Klassifikation), Lymphgefäße (Lymphangiosis melanomatosa) (L-Klassifikation) sowie ein Perineuralscheidenwachstum (Pn-Klassifikation) erfasst werden.

Therapie

Die Behandlung des malignen Melanoms hat sich in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt. Gemäß der S3-Leitlinie "Prävention von Hautkrebs" (Version 2.1, September 2021) werden folgende Therapieansätze empfohlen:

1. Chirurgische Exzision: Die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors mit ausreichendem Sicherheitsabstand bleibt die primäre und kurative Therapie des malignen Melanoms. Der empfohlene Sicherheitsabstand richtet sich nach der Tumordicke:

• In-situ-Melanom: 0,5 cm
• Tumordicke bis 2 mm: 1 cm
• Tumordicke über 2 mm: 2 cm

2. Sentinel-Lymphknoten-Biopsie: Bei Patienten mit einer Tumordicke von mehr als 1 mm oder bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (z. B. Ulzeration) wird die Entnahme des Wächterlymphknotens empfohlen, um eine mögliche Metastasierung frühzeitig zu erkennen.

3. Adjuvante Therapie: Für Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko, insbesondere bei Befall des Sentinel-Lymphknotens oder bei Tumordicken über 4 mm, werden adjuvante Therapien in Betracht gezogen:

• Immuntherapie: Einsatz von PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab oder Nivolumab.
• Zielgerichtete Therapie: Bei Nachweis einer BRAF-V600-Mutation Kombinationstherapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren.

4. Systemische Therapie bei metastasiertem Melanom: Im fortgeschrittenen Stadium stehen folgende systemische Therapien zur Verfügung:

• Immuncheckpoint-Inhibitoren: PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab) und CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab) haben die Prognose deutlich verbessert.
• Zielgerichtete Therapien: Für Patienten mit BRAF-V600-Mutation sind Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren (z. B. Dabrafenib plus Trametinib) wirksam.
• Chemotherapie: Wird heute seltener eingesetzt, kann aber in bestimmten Situationen erwogen werden.

5. Radiotherapie: Die Strahlentherapie spielt eine untergeordnete Rolle, kann jedoch bei inoperablen Tumoren oder zur palliativen Behandlung von Metastasen eingesetzt werden.

6. Nachsorge: Regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen sind essenziell, um Rezidive oder Zweitmalignome frühzeitig zu erkennen. Die Intervalle richten sich nach dem individuellen Risikoprofil des Patienten.

Prognose

Die Prognose des malignen Melanoms ist eng mit dem Tumorstadium bei Erstdiagnose sowie molekularen und klinischen Faktoren verknüpft.

Prognostische Faktoren

1. Tumordicke nach Breslow:
   • Die Tumordicke ist der wichtigste prognostische Faktor und wird von der Epidermis bis zur tiefsten Tumorzelle gemessen.
   • Eine Tumordicke unter 1 mm (Stadium IA) ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90% assoziiert.
   • Mit zunehmender Tumordicke (z. B. >4 mm) sinkt die Überlebensrate deutlich.
2. Ulzeration des Primärtumors:
   • Das Vorliegen einer Ulzeration verschlechtert die Prognose erheblich und wird in der TNM-Klassifikation berücksichtigt.
3. Lymphknotenbefall:
   • Der Status des Sentinel-Lymphknotens ist ein signifikanter prognostischer Marker. Ein positiver Befund korreliert mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Fernmetastasen und einer schlechteren Prognose.
4. Metastasen:
   • Fernmetastasen (Stadium IV) sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Das mediane Überleben lag früher bei etwa 6-12 Monaten, konnte jedoch durch moderne systemische Therapien deutlich verbessert werden.
5. Molekulare Marker:
   • Mutationen wie BRAF, NRAS oder c-KIT haben nicht nur therapeutische, sondern auch prognostische Bedeutung. Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren zeigen oft aggressivere Verläufe, profitieren jedoch von zielgerichteten Therapien.
6. Weitere ungünstige Faktoren:
   • Männliches Geschlecht
   • Höheres Lebensalter
   • Invasion in Blut- oder Lymphgefäße
   • Perineurale Invasion

Aktuelle Überlebensraten

Dank neuer Therapien, insbesondere Immun-Checkpoint-Inhibitoren und zielgerichteter Therapieansätze, hat sich die Prognose von Patienten mit metastasiertem Melanom erheblich verbessert:

• Patienten im Stadium III mit adjuvanter Therapie zeigen eine signifikant reduzierte Rezidivrate.
• Im Stadium IV liegt die 5-Jahres-Überlebensrate mit modernen Immuntherapien bei etwa 40–50%, abhängig von Tumorlast und Allgemeinzustand des Patienten.

Langzeitprognose

• Patienten mit In-situ-Melanomen oder dünnen Melanomen (<1 mm) haben eine exzellente Langzeitprognose.
• Die regelmäßige Nachsorge und frühzeitige Erkennung von Rezidiven oder Zweittumoren sind entscheidend für die Verbesserung der Überlebensraten.

Prophylaxe

Primärprophylaxe

Die Primärprophylaxe zielt darauf ab, die Entstehung eines malignen Melanoms durch Vermeidung von Risikofaktoren zu verhindern.

UV-Schutz:

• Vermeidung intensiver und intermittierender UV-Exposition, insbesondere Sonnenbrände, vor allem in der Kindheit.
• Nutzung von Sonnenschutzmitteln mit einem Lichtschutzfaktor (LSF) von mindestens 30 in Kombination mit physikalischen Schutzmaßnahmen (z. B. Kleidung, Hüte, Sonnenbrillen).
• Meiden von Solarien, da künstliche UV-Strahlung als karzinogen gilt.

Aufklärung:

• Öffentliche Kampagnen zur Sensibilisierung über die Risiken von UV-Strahlung.
• Informationen zu Schutzmaßnahmen, insbesondere für Risikogruppen wie Menschen mit Hauttyp I und II nach Fitzpatrick.

Vitamin-D-Management:

• Bei umfassendem UV-Schutz sollte der Vitamin-D-Status überprüft und bei Mangel durch Supplemente ausgeglichen werden.

Sekundärprophylaxe

Die Sekundärprophylaxe fokussiert sich auf die Früherkennung von Melanomen, um die Sterblichkeit zu senken.

Hautkrebsscreening:

• Regelmäßige Ganzkörperuntersuchungen durch geschulte Ärzte, insbesondere für Menschen mit erhöhtem Risiko (z. B. familiäre Belastung, multiple atypische Nävi).
• In Deutschland wird das Hautkrebsscreening ab dem 35. Lebensjahr alle zwei Jahre von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.

Selbstuntersuchung:

Aufklärung über die Selbstuntersuchung der Haut mit der ABCDE-Regel zur Beurteilung verdächtiger Läsionen:

• A: Asymmetrie
• B: Begrenzung
• C: Color (Farbveränderungen)
• D: Durchmesser (>5 mm)
• E: Entwicklung (Veränderungen über die Zeit)

Technologische Unterstützung:

• Digitale Hilfsmittel wie Apps zur Dokumentation und Überwachung von Hautveränderungen.

Risikogruppen

Besondere Maßnahmen gelten für Menschen mit:

• Hauttyp I oder II
• Familiärer Prädisposition für Melanome
• Immunsuppression (z. B. nach Organtransplantation)
• Xeroderma pigmentosum oder anderen genetischen Syndromen.

Hinweise

S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“, AWMF-Register-Nr. 032-024OL, Version 3.2, 2021