Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist der aggressivste Brustkrebs-Subtyp, der weder auf Östrogen und Progesteron reagiert (Hormonrezeptorstatus negativ) noch eine große Anzahl an humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-Bindungsstellen auf der Zelloberfläche der Tumorzellen aufweist. Aufgrund der umfangreichen intratumoralen Heterogenität, hohen Metastasierungsrate und Chemotherapieresistenz sind die Behandlungsoptionen stark limitiert.
Trotz Fortschritten bleibt die mechanistische Grundlage der Chemotherapieresistenz bei TNBC-Patienten schlecht verstanden. Neueste Forschungsergebnisse des Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine an der Queen’s University Belfast, Vereinigtes Königreich, haben epigenetische und Transkriptionsfaktor (TF)-Netzwerke aufgedeckt, die der Chemotherapieresistenz bei TNBC zugrunde liegen. Das eröffnet neue Wege zur Stratifikation und Verbesserung der Behandlung von Patienten mit einem hohen Resistenzrisiko. Die Ergebnisse der Studie wurden im medizinischen Fachjournal „npj Precision Oncology“ veröffentlicht [1].
Epigenomische und transkriptomische Landschaft der Chemotherapieresistenz bei TNBC
Die Forschungsgruppe charakterisierte die epigenomische, transkriptomische und Transkriptionsfaktor-Landschaft, die der Chemotherapieresistenz bei TNBC-Patienten zugrunde liegt. Mithilfe von Profilen aus abgestimmten longitudinalen Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten (scRNA-seq) von chemoresponsiven und chemoresistenten TNBC-Patienten identifizierten sie zelluläre Subpopulationen, die mit der Chemoresistenz assoziiert sind, sowie Gene, die diese Subpopulationen definieren.
Durch die Analyse von Daten aus der H3K27ac-Chromatin-Immunpräzipitation mit anschließender Sequenzierung (ChIP-seq) von Patienten mit TNBC-Subtypen konnten die Architektur von Super-Enhancern (SE) und die zentralen Regelkreise (CRCs) identifiziert werden, die mit dem Genexpressionsprogramm verbunden sind, das der Chemotherapieresistenz zugrunde liegt.
Interessanterweise wiesen die Subtypen BL1 und LAR den höchsten Anteil an SEs auf. Der luminale-Androgenrezeptor-ähnliche Subtyp (LAR) und der basal-like 1 (BL1)-Subtyp sind die beiden häufigsten TNBC-Formen, die mit erhöhter Chemotherapieresistenz und schlechteren Ergebnissen assoziiert sind. Die mit SEs assoziierten Gene waren signifikant an den epithelialen-mesenchymalen Übergängen (EMT) und PI3K-Akt-Signalwegen in den BL1- und LAR-Subtypen beteiligt. Beide wurden zuvor bereits in der Chemotherapieresistenz bei mehreren Krebsarten, einschließlich Brustkrebs und speziell TNBC, impliziert.
Entscheidende Transkriptionsfaktoren bei der Regulation der TNBC-Chemotherapieresistenz
Die Forschenden charakterisierten zudem das regulatorische TF-Netzwerk der TNBC-Chemotherapieresistenz unter Verwendung von subtypspezifischen SE-Profilen. Dabei identifizierten sie entscheidende Transkriptionsfaktor-Knoten, die das TNBC-Subtyp-Epigenom, welches der Chemotherapieresistenz zugrunde liegt, regulieren. Besonders zu beachten ist, dass TFAP2C, TFAF2A und SP1 in den prä- und post-single-cell-Daten zur Chemotherapieresistenz eine erhöhte Expression aufwiesen, was auf eine signifikante Rolle bei der Förderung der Chemotherapieresistenz bei triple-negativem Brustkrebs hinweist.
Die Profilierung von TFAP2C-ChIP-seq in einer TNBC-Zelllinie ergab, dass viele mit der Chemotherapieresistenz assoziierte SEs, einschließlich RAI1, von TFAP2C gebunden wurden, was ihre Bedeutung für die Förderung der Chemotherapieresistenz bei TNBC unterstreicht.
Darüber hinaus haben die Forschenden wichtige Chemotherapieresistenz-TFs, die zur Funktion an subtypspezifischen Chemotherapieresistenz-SEs vorhergesagt wurden, ausgeschaltet und ihre Expression mit RT-qPCR gemessen. „Diese Ergebnisse zeigen eine klare, signifikante Reduktion der Expression von Ziel-Chemotherapieresistenz-Genen und validieren unseren Vorschlag für die Rolle dieser TFs bei der Regulierung ihrer Expression“, so die Studienautoren.
Zielgerichtete Therapieansätze zur Verbesserung der Überlebenschancen bei TNBC-Patienten
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Chemotherapieresistenz von einem bestimmten Satz von Genen gesteuert wird, die von CRC-Transkriptionsfaktor-Netzwerken durch einen subtypspezifischen Satz von Super-Enhancern kontrolliert werden. Außerdem wurde gezeigt, dass diese Gene in jeder TNBC-Subtyp-Zelllinie eine hohe genetische Abhängigkeit aufweisen. Von besonderer Relevanz ist, dass die Depletion dieser TFs einen Ansatz bieten kann, um die Chemotherapieresistenz über alle TNBC-Subtypen hinweg zu überwinden und letztendlich das Überleben der Patienten zu verbessern.
