Die Stargardt-Krankheit (Fundus Flavimaculatus) ist die häufigste genetisch bedingte Makuladegeneration und betrifft schätzungsweise 1 von 8.000 bis 1 von 10.000 Personen. Ursache der Erkrankung sind Mutationen im ABCA4-Gen, das für den Transport und Abbau von Stoffwechselprodukten in der Netzhaut verantwortlich ist. Eine fehlerhafte Funktion dieses Gens führt zur Akkumulation toxischer Lipidablagerungen, die langfristig zur Degeneration der Makula und damit zu zentralem Sehverlust führen.
Bislang gibt es keine zugelassene Therapie, die den Verlust der Sehschärfe aufhalten oder rückgängig machen kann. Die genetische Heterogenität der Erkrankung stellt eine große Herausforderung dar. Während klassische Gentherapien oft an begrenztem Platzangebot in viralen Vektoren oder an unkontrollierter Genexpression scheitern, könnte Base Editing als präzisere Methode eine gezielte Korrektur des mutierten Gens ermöglichen.
Neue Gentherapie korrigiert die häufigste Mutation bei Stargardt
Ein Forschungsteam der Universität Basel und des Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel (IOB) hat eine Base-Editing-Therapie konzipiert, die die häufigste Mutation im ABCA4-Gen (c.5882G>A, p.Gly1961Glu) gezielt korrigieren kann. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden in 'Nature Medicine' veröffentlicht.
Base Editing mit dualen AAV-Vektoren
Die Wissenschaftler entwickelten ein zweigeteiltes Adenin-Base-Editing-System, das mit Adeno-assoziierten Viren (AAVs) in die Netzhautzellen eingeschleust wurde. Die Methode wurde an verschiedenen Modellen getestet, darunter:
- Retinale Organoide aus humanen Stammzellen
- Netzhautexplantate von menschlichen Spendern
- Mäuse mit der entsprechenden Mutation
- Nicht-menschliche Primaten (NHPs)
Hohe Korrekturraten eröffnen vielversprechende Perspektiven
Die erzielten Korrekturraten übertrafen die für eine klinisch relevante Verbesserung erwarteten Schwellenwerte deutlich. In den Versuchen konnten 75 % der Zapfen-Fotorezeptoren sowie 87 % der retinalen Pigmentepithelzellen (RPEs) erfolgreich genetisch korrigiert werden.
Laut früheren Studien reichen bereits 12,5 % der funktionierenden Zapfen aus, um eine Sehschärfe von 20/200 (10 % Sehkraft) zu ermöglichen. Eine Sehschärfe von 20/60, die für viele Alltagsaufgaben ausreicht, könnte mit 15 % erhaltenen Fotorezeptoren erreicht werden. Da die neue Therapie weit höhere Korrekturraten erzielt, ist es sehr wahrscheinlich, dass sie das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen oder aufhalten könnte.
Keine Off-Target-Effekte
Ein wesentlicher Vorteil der gezielten Geneditierung ist ihre hohe Präzision und Sicherheit. Um unerwünschte genetische Veränderungen auszuschließen, analysierten die Forschenden das Erbgut der behandelten Zellen umfassend. Dabei konnten sie keine Off-Target-Effekte in humanen Netzhautzellen nachweisen.
Zukunftsperspektiven für Gentherapien bei Netzhauterkrankungen
Die Ergebnisse der Studie haben das Potenzial, die Gentherapie bei vererbten Netzhauterkrankungen grundlegend zu verändern. Die hohe Präzision des Base Editing, kombiniert mit einer geringen Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen, könnte dazu führen, dass zukünftige Therapien nicht nur bei der Stargardt-Krankheit, sondern auch bei anderen genetisch bedingten Netzhautleiden zum Einsatz kommen.
Um die klinische Wirksamkeit der Methode zu bestätigen, sind nun umfassende Langzeitstudien in präklinischen Modellen erforderlich. Zudem müssen detaillierte Analysen zur funktionellen Sehleistung durchgeführt werden, um zu überprüfen, ob die genetische Korrektur tatsächlich eine sichtbare Verbesserung des Sehvermögens bewirkt. Schließlich sind erste klinische Studien am Menschen notwendig, um Sicherheit, Verträglichkeit und therapeutische Effektivität zu evaluieren. Sollte sich die Methode bewähren, wäre dies ein bedeutender Schritt zur Behandlung einer bislang unheilbaren Erkrankung.
