Hereditäre Makuladystrophien

Definition

Hereditäre Makuladystrophien (ICD-10 H35.5) umfassen eine Gruppe von genetisch bedingten degenerativen Augenerkrankungen, bei denen primär die Zapfen in der Netzhautmitte, der Makula, betroffen sind. Die retinalen Fotorezeptoren ermöglichen ein scharfes Sehen und die Farbwahrnehmung. Makuladystrophien gehen dementsprechend mit Symptomen wie Sehschärfenminderung, Farbsinnstörungen und zentralem Gesichtsfeldausfall einher.

Obwohl es sich um angeborene Störungen handelt, können sich die Sehbeschwerden in allen Altersstufen manifestieren. Morbus Stargardt (auch als Stargardt-Krankheit [STGD1] bezeichnet) ist die häufigste Makuladystrophie im Jugendalter. Weitere Vertreter sind Morbus Best (Best vitelliforme Makuladegeneration [BVMD]), die X-chromosomale Retinoschisis (XLRS) und die sehr seltene juvenile Makuladystrophie mit Hypotrichose (HJMD).

Einige Makuladystrophien können bei der ophthalmologischen Untersuchung leicht per Blickdiagnose erkannt werden, andere sind anfangs nur schwer von einem Normalbefund zu unterscheiden. Für die hereditären Makuladystrophien gibt es zwar therapeutische Ansätze, aber derzeit noch keine kurative Behandlung [1].

Epidemiologie

Insgesamt gehören die hereditären Makuladystrophien zu den seltenen Erkrankungen. Genaue epidemiologische Angaben zur Inzidenz und Prävalenz gibt es nicht. Einzelne Studien ergeben folgendes Bild:

Morbus Stargardt ist die häufigste juvenile Makuladystrophie. In den US-amerikanischen Staaten wird die Prävalenz auf 10–12,5 pro 100.000 Personen geschätzt [2]. Im Vereinigten Königreich beläuft sich die jährliche Inzidenz auf 0,110–0,128 pro 100.000 Personen [3].

Die Prävalenz bei Morbus Best wird in einer Studie aus Minnesota, USA, auf 1 pro 16.500 bis 1 pro 21.000 Personen geschätzt [4]. Üblicherweise erkranken Betroffene in den ersten beiden Lebensjahrzehnten; die Diagnose erfolgt meist zufällig. Mitunter werden Makulaläsionen aber auch erst im Alter von 75 Jahren detektiert [5].

Die geschätzte Prävalenz der X-chromosomalen Retinoschisis liegt nach Angaben des Retinoschisis Consortiums zwischen 1 pro 5.000 bis 1 pro 25.000 männlichen Neugeborenen [6]. XLRS manifestiert sich fast immer im ersten Lebensjahrzehnt, in einigen Fällen bereits im Alter von drei Monaten [7].

Die juvenile Makuladystrophie mit Hypotrichose ist eine äußerst seltene Erkrankung. Orphanet gibt die Prävalenz mit <1 pro 1.000.000 Personen an [8].

Ursachen

Hereditäre Makuladystrophien werden je nach Erkrankung durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht. Die Art der Vererbung variiert. Nachfolgend sind beispielhaft die Ursachen der zuvor erwähnten vier Makuladystrophien beschrieben:

• Morbus Stargardt (STGD1) wird durch Mutationen im ABCA4-Gen verursacht, das für das Rim-Protein (RmP), ein retinales ATP-Bindekassette-Transporter-Protein, kodiert. Der Erbgang ist autosomal rezessiv [9].
• Morbus Best (BVMD) entsteht in den meisten Fällen durch Mutationen im BEST1-Gen, das für das Transmembranprotein Bestrophin-1 kodiert. Der Erbgang ist autosomal dominant [10].
• Die X-chromosomale Retinoschisis (XLRS) geht auf Mutationen im RS1-Gen zurück. Das Gen kodiert für das Adhäsionsprotein Retinoschisin. XLRS wird X-chromosomal rezessiv vererbt. Die Wahrscheinlichkeit, dass heterozygote Frauen die pathogene Variante bei jeder Schwangerschaft an ihre Nachkommen weitergeben, beträgt 50%: Männer, die die pathogene Variante erben, sind betroffen; Frauen, die die pathogene Variante erben, sind Trägerinnen und haben fast immer eine normale Sehfunktion. Betroffene Männer geben die pathogene Variante an alle ihre Töchter weiter, aber nicht an ihre Söhne [7].
• Die Ursache der juvenilen Makuladystrophie mit Hypotrichose (HJMD) sind Mutationen im CDH3-Gen, das für P-Cadherin kodiert [11].

Je nach Schwere der zugrunde liegenden Mutation sind Übergänge in eine generalisierte Netzhautdystrophie möglich.

Pathogenese

Die Pathogenese der hereditären Makuladystrophien richtet sich nach der zugrundeliegenden Gen-Mutation. Beispielhaft ein Blick auf die vier ausgewählten Erkrankungen:

Morbus Stargardt

Das bei Morbus Stargardt mutierte ABCA4-Gen kodiert für das retinale ATP-Bindekassette-Transporter-Protein RmP, welches sich in der Membran der Scheiben im äußeren Segment der Fotorezeptoren (Stäbchen und Zapfen) befindet. Es ist am Vitamin-A-Stoffwechsel des visuellen Zyklus beteiligt. Das beim Fototransduktionsprozess ständig anfallende all-trans-Retinal wird im Rahmen des Vitamin-A-Zyklus, der sowohl in den Fotorezeptoren selbst als auch in den Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) stattfindet, wieder zu 11-cis-Retinal regeneriert, sodass es erneut für die Sehkaskade zur Verfügung steht.

Dieser Prozess funktioniert grob so: Zunächst verbindet sich das all-trans-Retinal mit Phosphatidylethanolamin (PE) zu N-Retinylidene-Phosphatidylethanolamin (APE). APE wird anschließend über das RmP-Protein aus der Membran des Fotorezeptors in das Zytoplasma transportiert, wo das Aldehyd all-trans-Retinal nach der Abspaltung von PE in den Alkohol all-trans-Retinol umgewandelt wird. Von dort aus wird das all-trans-Retinol ins retinale Pigmentepithel transportiert und in mehreren Schritten abgebaut, wobei schließlich 11-cis-Retinal entsteht.

Fehlt das RmP-Protein, wie bei der Stargardt-Makuladystrophie, können die APE-Komplexe nicht mehr aus der Fotorezeptormembran entfernt werden und akkumulieren. In Kondensation mit einem all-trans-Retinal-Molekül entsteht N-Retinylidene-N-Retinyl-Phosphatidylethanolamin (A2PE).

Die Außensegmente der Fotorezeptoren werden durch angrenzende Zellen des retinalen Pigmentepithels phagozytiert und durch lysosomale Enzyme degradiert. Dabei wird A2PE zu A2E hydrolysiert, einem toxischen Bestandteil von Lipofuszin. Nicht weiter abbaubare Stoffwechselendprodukte lagern sich zusammen mit A2E als Lipofuszin-Granula innerhalb der retinalen Pigmentepithelzellen an und stören deren Stoffwechsel. Das wiederum beeinträchtigt die Phagozytosefähigkeit des RPE, wodurch letztendlich Pigmentepithel- und lichtempfindliche Fotorezeptorzellen verlorengehen [12].

Morbus Best

Morbus Best wird durch Mutationen im BEST1-Gen verursacht. Dieses Gen kodiert für Bestrophin-1, ein integrales Membranprotein, das hauptsächlich in den Zellen des retinalen Pigmentepithels exprimiert wird. Bestrophin-1 funktioniert vor allem als volumenregulierter Chloridkanal und Regulator der intrazellulären Calcium2+-Signalübertragung in RPE-Zellen.

Mutationen im BEST1-Gen führen zu einer verminderten oder fehlenden Expression von funktionellem Bestrophin-1, wodurch der Ionen und Flüssigkeitstransfer im RPE beeinträchtig wird. Infolge reichern sich Flüssigkeit, Zellmaterial und Lipofuszin im retinalen Pigmentepithel, im subretinalen Raum und in der Fotorezeptoren-Zone an. Das führt zu den für Morbus Best charakteristischen eidotterähnlichen (vitelliformen) lipofuszinhaltigen Läsionen in der Makula, die die lichtempfindlichen Zellen schädigen können.

Eine mögliche Spätkomplikation ist die Bildung einer choroidalen neovaskulären Membran (CNVM), die aus einer Ruptur der Grenzmembran zwischen der Kapillarschicht der Choroidea und dem retinalen Pigmentepithel (Bruch-Membran) resultiert. Die hyperpermeablen Blutgefäße können in den subretinalen Raum einwachsen und Flüssigkeit oder Blut unter die Netzhaut austreten lassen [12].

X-chromosomale Retinoschisis

Ursache der X-chromosomalen Retinoschisis (XLRS) sind Mutationen im RS1-Gen, das für das Adhäsionsprotein Retinoschisin kodiert. Infolge kann es zu einer insuffizienten strukturellen und funktionellen Integrität der Retina kommen. Im Verlauf atrophiert die Netzhaut und spaltet sich auf. Die Aufspaltung der inneren und äußeren Retinaschichten ist bei XLRS oft als speichenradartige Faltenbildung in der zentralen Netzhaut als Makulaschisis erkennbar. Das kann zu einer Verzerrung oder einem Verlust des zentralen Sehvermögens führen [12].

Weiterhin können die Mutationen im RS1-Gen:

• eine Überaktivierung des Natriumkanals bedingen, was in einer Überstimulation der retinalen Sehnervenzellen mit nachfolgender Apoptose resultiert.
• die Regulation des extrazellulären Raumvolumens stören, wodurch sich Abfallprodukte anhäufen und das Zellwachstum beeinträchtigt wird.

Juvenile Makuladystrophie mit Hypotrichose

Die der juvenilen Makuladystrophie mit Hypotrichose (HJMD) zugrundeliegenden Mutationen liegen im CDH3-Gen, das für P-Cadherin kodiert. Das Calcium bindende P-Cadherin ist in unterschiedlichen Geweben, einschließlich des retinalen Pigmentepithels und Epithels der Haarfollikel, für die interzelluläre Zellkommunikation zuständig und so an der Integrität und Stabilität von Gewebestrukturen beteiligt. Mutationen im CDH3-Gen verhindern, dass P-Cadherin-Proteine ein adhäsives Zellnetzwerk bilden und aufrechterhalten können. Damit verlieren die Netzhaut- und Haarfollikelzellen ihre normale Struktur und Funktion [13].

Symptome

Die Symptome bei Makuladystrophien können sich erkrankungsabhängig unterscheiden. Grundsätzlich aber weisen eine Sehschärfenminderung, Farbsinnstörungen und ein zentraler Gesichtsfeldausfall auf eine degenerierte Makula hin. Wie zuvor folgt ein beispielhafter Überblick über die vier ausgewählten hereditären Makuladystrophien.

Morbus Stargardt

Morbus Stargardt ist eine heterogene Krankheit mit einer Vielzahl von klinischen Erscheinungsbildern. Manche Betroffene haben nur einen mäßigen zentralen Sehverlust, während bei anderen eine ausgeprägte generalisierte Seheinschränkung festgestellt wird.

Die Mehrzahl der Stargardt-PatientInnen zeigen einen fortschreitenden, schmerzlosen beidseitigen zentralen Sehverlust, der meist in den ersten oder zweiten Lebensjahrzehnten beginnt. Die Sehschärfe liegt zwischen 20/20 und 20/200 [9].

Zu den weiteren Symptomen gehören:

• Zentralskotom
• verzögerte Dunkeladaptation
• Fotophobie
• Dyschromatopsie (Farbenfehlsichtigkeit)
• Fotopsie (Wahrnehmung von Lichtempfindungen wie Blitze oder Funken ohne entsprechenden Auslöser)

Die typische TRIAS bei Morbus Stargard sind Flecken, eine Makulaatrophie und eine peripapilläre Atrophiezone.

Flecken

Bei der Stargardt-Krankheit erscheinen im Erkrankungsverlauf am hinteren Augenpol in den Randzonen der Makula gelblich-weiße flockige, manchmal fischschwanzförmige Läsionen. Sie entwickeln sich in der Regel zentrifugal von der Makularegion aus und können bis in die mittlere Peripherie fortschreiten. Die als Fundus flavimaculatus bezeichneten Flecken maskieren im Fluoreszein-Angiogramm die Fluoreszenz und erscheinen dunkel.

Makulaatrophie

Die Makula ist aufgrund der hohen Dichte der Stäbchenzellen schon früh im Krankheitsverlauf betroffen. Die höchste Dichte an Stäbchenzellen (150.000 Stäbchen/mm) findet sich in einem ringförmigen Bereich in 3–5 mm Entfernung von der Fovea. Die Veränderungen der Makulaatrophie sind in der Regel progressiv. Der Schweregrad kann jedoch variieren und von einer kleinen Region mit zentraler Makulaatrophie bis hin zu einer Atrophie jenseits der Gefäßbögen reichen.

Peripapilläre Atrophiezone

Die peripapilläre chorioretinale Dystrophie gilt als diagnostisches Merkmal bei Morbus Stargardt.

Morbus Best

Die Best-Makuladystrophie manifestiert sich meist schon im Kindes- oder Jugendalter. Typische Symptome sind [10]:

• beidseitige Visusschwäche mit Sehschärfenminderung
• Fotophobie
• Dyschromatopsie
• Metamorphopsie (veränderte oder verzerrte Wahrnehmung der Umgebung)
• Zentralskotom, Ausweitung im Krankheitsverlauf möglich

Die Erkrankung schreitet in mehreren Stadien fort [10]:

• Prävitelliformes Stadium: Asymptomatische Phase, in der der Fundus normal, aber das EOG auffällig ist.
• Vitelliformes Stadium (Eidotterstadium): Typisch sind bilaterale Fundusveränderungen an der Makula, die an Eigelb erinnern. In erster Linie ist das retinale Pigmentepithel betroffen. Die Sehkraft ist normal oder minimal beeinträchtigt.
• Pseudohypopyon-Stadium: Die Vitelliform-Depots sinken in den subretinalen Raum mit einem horizontalen oberen Niveau, meist in der Pubertät. Das Material setzt sich nach unten ab und bildet einen Flüssigkeitsspiegel. Darüber schimmert das homogene Rot der Choriokapillaris. Die Sehkraft ist weiterhin xgut.
• Vitelliruptives Stadium (Rühreistadium): Durch den Zerfall des vitelliformen Materials entsteht ein nicht homogenes Aussehen, das an Rührei erinnert. Die Sehschärfe beginnt sich zu verschlechtern. Kleine Regionen von Pigmentierung/Atrophie entstehen.
• Atrophes Stadium: Das vitelliforme Material ist nicht mehr sichtbar, stattdessen sind Atrophieareale und Pigmentierungsbereiche sichtbar. Der Visus verschlechtert sich stark. Dieser auch als narbiges Endstadium bezeichnete Zustand ist normalerweise nach dem 40. Lebensjahr zu beobachten.

Weiter kompliziert wird dieser Verlauf durch eine subfoveale choroidale Neovaskularisation (bei Kindern selten), wodurch sich das Sehvermögen noch einmal deutlich verschlechtert. Subretinale Fibrosen sind möglich.

X-chromosomale Retinoschisis

Die X-chromosomale kongenitale Retinoschisis ist durch eine symmetrische bilaterale Makulabeteiligung gekennzeichnet, die bei Jungen im ersten Lebensjahrzehnt auftritt (in einigen Fällen bereits im Alter von drei Monaten). Schweregrad und Verlauf der Erkrankung variieren selbst unter Mitgliedern derselben Familie.

Eine Sehverschlechterung besteht oft schon im frühen Grundschulalter. Bei Erstvorstellung liegt die Sehschärfe typischerweise bei 20/60 bis 20/120. Sie kann sich während des ersten und zweiten Lebensjahrzehnts leicht verschlechtern (eine akute Sehverschlechterung kann auf eine periphere Retinoschisis hindeuten), bleibt dann aber bis zum fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt relativ stabil. Später ist ein Fortschreiten bis zur Erblindung möglich (Sehschärfe <20/200) [7].

Das Erscheinungsbild der fovealen Schisis variiert stark. Möglich sind [15]:

• weitgehend radiale Streifen (Speichenradmuster)
• mikrozystische Läsionen
• wabenförmige Zysten
• foveale Pigmentflecken
• Verlust des fovealen Reflexes
• atrophisch anmutende Läsion

Bei schätzungsweise 5–22% der Betroffenen führt XLRS zu einer Netzhautablösung. Bei schwerer Retinoschisis ist diese schon bei Säuglingen möglich. Etwa 4–40% der Betroffenen entwickeln eine Glaskörperblutung [7].

Heterozygote (Träger)-Frauen können nicht durch eine klinische Untersuchung identifiziert werden, da sie fast immer ein normales Fundusbild und eine normale Sehfunktion aufweisen. Sehr selten kann die Untersuchung der peripheren Netzhaut weiße Flecken oder Bereiche mit Schisis zeigen.

Juvenile Makuladystrophie mit Hypotrichose

Die juvenile Makuladystrophie mit Hypotrichose gehört zu den äußerst seltenen Erkrankungen. Hinweisgebend ist ein sehr spärlicher Haarwuchs auf dem Kopf; das Haupthaar ist sehr dünn und bricht nach wenigen Millimetern ab. Im Vergleich zu Geschwisterkindern ist das Haar oft pigmentärmer. Die Anlage der übrigen Körperbehaarung ist normal. Zur Haarproblematik besteht eine Seheinschränkung, die in den ersten beiden Lebensjahrzehnten fortschreitet und bis zur Erblindung führen kann [16].

Aufgrund der doppelten Organbeeinträchtigung gehört die HJMD streng genommen zu den Syndromen.

Diagnostik

Die Diagnose einer Makuladystrophie stützt sich auf einer gründlichen Anamnese, ophthalmologischen Untersuchung und Bildgebung sowie auf elektrophysiologischen Verfahren und molekulargenetischen Analysen.

Es sollte eine komplette Familienanamnese erhoben und explizit nach Augenerkrankungen der (Ur‑)Großeltern (mütterlicher- und väterlicherseits), Eltern, Kinder und Enkelkinder gefragt werden, ebenso nach ophthalmologischen Patholgien der Onkel/Tanten, Geschwister, Cousinen/Cousins und Nichten/Neffen und Enkelkinder.

Die ophthalmologische Untersuchung umfasst vor allem die Sehschärfenbestimmung, Refraktionsbeurteilung und Binokularprüfung. Die vorderen Augenstrukturen, einschließlich der Kornea, Konjunktiva, Iris, Linse und des Kammerwinkels werden mit der Spaltlampe beurteilt, der Augenhintergrund, insbesondere die Retina, Choroidea und der Sehnerv mittels Funduskopie.

Von entscheidender Bedeutung bei der frühen und korrekten Diagnose der hereditären Makuladystrophien sind retinale Bildgebungsverfahren. Darüber hinaus ist die multimodale Bildgebung bei der Überwachung des Krankheitsverlaufs und der Bewertung der Wirksamkeit von Behandlungsmethoden sinnvoll. Zur Anwendung kommen:

• traditionelle Farbfundusfotografie
• optische Kohärenztomografie (OCT)
• OCT-Angiografie (OCTA)
• Fluoreszenzangiografie (FLA)
• Fundusautofluoreszenz (FAF)
• Nah-Infrarot-Autofluoreszenz (NIA)

Bei fehlenden morphologischen Veränderungen ist die elektrophysiologische Diagnostik essenziell und erlaubt den Nachweis einer makulären oder generalisierten Netzhautfunktionsstörung. Dazu gehören:

• Ganzfeld-Elektroretinogramm (ERG)
• multifokales Elektroretinogramm (mfERG)
• visuell evozierte Potentiale (VEP)
• Elektrookulogramm (EOG)

Eine molekulargenetische Diagnostik sollte bei Verdacht auf eine hereditäre Makuladystrophie grundsätzlich erfolgen. In den letzten Jahren wurden hier deutliche Fortschritte erzielt. Durch die Entwicklung der Next-Generation-Sequencing-Technik können nun alle bekannten Gene für Netzhautdystrophien untersucht und in wesentlich mehr Fällen die genetische Ursache identifiziert werden, als es früher der Fall war.

Für die vier Beispiel-Makuladystrophien in diesem Artikel sind folgende Befunde charakteristisch:

Diagnose bei Morbus Stargardt

Farbfundusfotografie

Die Farbfundusfotografie hilft dabei, die Art der Veränderungen in der Netzhaut und das Ausmaß der Erkrankung zu dokumentieren und zu überwachen. Gemäß der Fishman-Klassifikation ergibt sich bei der Stargardt-Krankheit folgendes Bild [18]:

• Stadium 1 ist gekennzeichnet durch:
  - Pigmentveränderungen in der Makula, die von einer schwachen oder unregelmäßigen Pigmentierung bis hin zu einem bronzefarbenen Aussehen reichen können
  - einen Ring aus pisciformen Flecken innerhalb eines Scheibendurchmessers (DD) auf allen Seiten der Fovea
  - ein normales Elektroretinogramm (ERG) und Elektrookulogramm (EOG)
• Im Stadium 2 finden sich:
  - pisciforme Flecken jenseits von 1 DD der Fovea, die sich über die Gefäßbögen hinaus bis zum Sehnerv erstrecken können
  - ein normales ERG und EOG mit Ausnahme gelegentlicher subnormaler Zapfen-/Stäbchenreaktionen
  - eine verlängerte Dunkeladaptation
• Im Stadium 3 bestehen:
  - atrophische Makulaveränderungen, die die zuvor erkannten Flecken ersetzen
  - subnormale EOG- und ERG-Reaktionen
  - zentrale sowie beginnende mittelperiphere und periphere Gesichtsfelddefekte
• Stadium 4 ist gekennzeichnet durch:
  - ausgedehnte Atrophie des gesamten Fundus
  - reduzierte ERG-Reaktionen
  - mäßige bis ausgedehnte periphere Gesichtsfeldeinschränkungen

Fundus-Fluoreszenzangiografie

Der charakteristische Befund ist die „dunkle Choroidea“. Dieses diagnostische Merkmal ist bei mindestens 80% der Stargardt-PatientInnen vorhanden [9]. Das Bild entsteht durch die Blockierung der choroidalen Hintergrundfluoreszenz aufgrund der Lipofuszin-Ablagerung in den RPE-Zellen. Die Flecken stellen sich aufgrund der blockierten Übertragung hypofluoreszierend dar, können aber bei Vorliegen einer Atrophie durch Übertragungsdefekte auch hyperfluoreszieren. Bei PatientInnen mit schwerer Erkrankung oder im Spätstadium hilft ein peripapilläres dunkles Aderhautringzeichen bei der Diagnosestellung.

Infrarot-Bildgebung

Die Flecken erscheinen typischerweise hyperreflektierend, während die resorbierenden Flecken hyporeflektieren. Die Region der makulären Atrophie stellt sich hyperreflektierend dar und ist üblicherweise von einem dunkleren Ring umgeben.

Optische Kohärenztomografie

Der OCT-Befund zeigt eine Ausdünnung der äußeren Netzhautschichten und eine Unterbrechung der Ellipsoidzone. Die Flecken sind als subretinale und intraretinale hyperreflektive Ablagerungen sichtbar.

OCT-Angiographie

Untersuchungen haben eine reduzierte Dichte der oberflächlichen und tiefen Gefäße sowie eine abgeschwächte Dichte der Gefäße der Choriokapillaris gezeigt. Die OCTA kann auch bei der Diagnose von choroidalen Neovaskularisationen (CNV), einer seltenen und späten Komplikation bei Stargardt-Betroffenen, nützlich sein.

Fundusautofluoreszenz

Die FAF wird zur Verlaufskontrolle eingesetzt, und zwar als Kurzwellen-FAF (SW-FAF) und Nahinfrarot-FAF (NIR-FAF). In der SW-FAF sind die Flecken hyperautofluoreszent zu sehen, während sie auf NIR-FAF hypointens erscheinen. Die atrophischen Bereiche zeigen bei beiden Scan-Arten eine verringerte Autofluoreszenz, wobei der Bereich auf NIR-FAF größer erscheint als auf SW-FAF.

Gesichtsfeld

Die Untersuchung des Gesichtsfelds ergibt ein fortschreitendes zentrales Skotom. Der Verlust der mittleren und peripheren Felder ist in der Regel mit einer schwereren Erkrankung verbunden.

SLO-Mikroperimetrie

Die SLO-Mikroperimetrie ist eine spezielle Form der Mikroperimetrie, bei der ein Scanning-Laser-Ophthalmoskop (SLO) zur Beobachtung des Augenhintergrunds und ein Perimeter zur Messung der Empfindlichkeit des zentralen Gesichtsfelds verwendet werden. Die ProgStar Studie hat ergeben, dass die Visusmessung nicht empfindlich genug ist, um die Krankheitsprogression zu überwachen [19]. Auch visuelle Feldtests neigen dazu, kleine Skotome zu übersehen. Bei Morbus Stargardt lässt sich mittels SLO-Mikroperimetrie je nach Krankheitsstadium eine unterschiedlich stark reduzierte Empfindlichkeit im zentralen Gesichtsfeld feststellen. In den Bereichen mit Flecken und abnormalem Autofluoreszenzsignal ist die Makulasensitivität verringert.

Molekulargenetische Analyse

Bei der molekulargenetischen Analyse werden häufig Mutationen im ABCA4-Gen identifiziert.

Diagnose bei Morbus Best

Gesichtsfeld

Periphere Gesichtsfelddefekte gibt es bei Morbus Best kaum. Ein zentrales Skotom kann vorhanden sein.

Untersuchung der vorderen und hinteren Augenabschnitte

Menschen mit Morbus Best können Refraktionsfehler (in der Regel eine Hypermetropie) aufweisen.

Die vorderen Augenabschnitte sind meist unauffällig. Hinweisgebend ist der Augenhintergrundbefund, bei dem das Erscheinungsbild beidseitig durch eine einzelne eierdotterartige, symmetrische subretinale Ablagerung an der Makula geprägt ist.

Elektroretinogramm

Das Elektroretinogramm (ERG) ist bei Best-PatientInnen nahezu immer normal.

Elektrookulogramm

Im Elektrookulogramm (EOG) ist der Arden-Quotient (AR: Verhältnis Lichtpeak/Dunkeltal) vermindert (1,5 und weniger; Normwert >1,8) [10]. Es wurden Fälle beschrieben, bei denen nur eine Seite des Auges betroffen war und eine BEST1-Mutation vorlag, sowie Fälle mit bilateral reduziertem EOG-Arden-Verhältnis und normalem EOG [20]. Die vitelliforme Best-Makuladystrophie mit beeinträchtigtem EOG kann multifokale vitelliforme Läsionen aufweisen [21].

Autofluoreszenz

Autofluoreszenz-Befunde nach Stadium:

• Im vitelliformen Stadium erscheint die Läsion typischerweise brillant autofluoreszierend und hat eine nahezu runde Form (im Gegensatz zu Morbus Stargardt).
• Im Pseudohypopyon-Stadium ist die Autofluoreszenz in dem inferior abgelagerten gelben Material sichtbar.
• Die vitelliruptive Phase zeigt eine gesprenkelte Autofluoreszenz. Mitunter können periphere Ringe und/oder kleine zirkuläre Punkte mit Hyperautofluoreszenz festgestellt werden.
• Späte Stadien sind mit einer zentralen Hypoautofluoreszenz und einer peripheren Hyperautofluoreszenz assoziiert.
• Im atrophischen Stadium besteht eine Hypoautofluoreszenz. Der zentrale Bereich der Atrophie korreliert mit niedriger Sehschärfe, reduzierter Autofluoreszenz, zentralem Skotom, reduziertem Farbensehen und reduzierter Muster-ERG-Reaktion [20].

Fluoreszin-Angiografie

Bei der Fluoreszin-Angiografie maskiert die vitelliforme Läsion die Hintergrundfluoreszenz, der Bereich füllt sich nicht und bleibt dunkel. Defekte im retinalen Pigmentepithel leuchten konstant, eine Exsudation findet nicht statt.

Fluoreszenzangiografie

Die FLA ist entscheidend für den Ausschluss einer choroidalen Neovaskularisation (CNV) und zeigt eine Fluoreszenz, die mit der Zeit an Größe und Intensität zunimmt. Die vitelliforme Ablagerung erscheint in der Regel hypofluoreszierend, was auf eine Fluoreszenzblockade zurückzuführen ist. Das atrophische Stadium stellt sich als Fensterdefekt dar.

Hinweis: Eine „dunkle Aderhaut“, wie sie bei der Stargardt-Krankheit zu sehen ist, gibt es bei Morbus Best nicht.

Optische Kohärenztomographie

Die OCT ergibt je nach Stadium unterschiedliche Befunde:

• Im vitelliformen Stadium erscheinen die Ablagerung als homogenes hyperreflektives Material.
• In der Pseudohypopyon-Phase lässt sich im vertikalen OCT-Scan eine klare Flüssigkeit im oberen Bereich und eine scharfe Begrenzung zum abgelagerten vitelliformen Material erkennen.
• In der atrophischen Phase kann es zu einer Verkümmerung der Netzhaut ähnlich wie bei der geografischen Atrophie bei altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) kommen.
• Subretinale/intraretinale Flüssigkeit und/oder subretinale Blutungen können das CNVM-Stadium charakterisieren.

Molekulargenetische Analyse

Bei der molekulargenetischen Analyse werden häufig Mutationen im BEST1-Gen identifiziert. Das allein ist allerdings kein sicheres Diagnosemerkmal, da die BEST1-Mutation eine Vielzahl von Krankheiten verursacht, darunter:

• Retinitis pigmentosa
• Katarakt-Mikrokornea-Syndrom
• Stäbchen-Zapfen-Dystrophie
• Posteriores Staphylom
• Autosomal-dominante Vitreoretinochoroidopathie (ADVIRC)
• Adulte foveomakuläre vitelliforme Dystrophie (AOFVD)

Diagnose der X-chromosomalen Retinoschisis

Fundoskopie

Die Diagnose der X-chromosomalen Retinoschisis (XLRS) kann aufgrund der typischen Befunde im Augenhintergrund gestellt werden. Dabei sind mikrozystische Veränderungen im Makulabereich sowie Bereiche mit Aufspaltungen innerhalb der Nervenfaserschicht oder Schisis charakteristisch für die Erkrankung.

Elektroretinogramm

Bei XLRS-PatientInnen zeigt das ERG eine generalisierte Dysfunktion des Zapfensystems mit einer reduzierten Amplitude der beta-Welle. Im skotopischen ERG ist eine relativ erhaltene negative alpha-Welle zu beobachten. Das fotopische ERG ist in der Regel normal.

Optische Kohärenztomografie

Die OCT stellt die Schisis-Bereiche in der Makularegion dar.

Molekulargenetische Analyse

Mittels molekulargenetischer Analyse wird bei etwa 90% der XLRS-Betroffenen eine Mutation des RS1-Gens nachgewiesen [22].

Außerdem kann die Familiengeschichte auf eine X-chromosomale Vererbung hinweisen.

Diagnose der juvenilen Makuladystrophie mit Hypotrichose

Zur Diagnose der HJMD führen das gemeinsame Auftreten von Hypotrichose mit den charakteristischen degenerativen Veränderungen und Pigmentanomalien des Augenhintergrunds. Elektrophysiologische Untersuchungen bestätigen die Funktionsstörungen des hinteren Pols.

Zusätzliche Tests mit geringerer diagnostischer Bedeutung sind:

• histopathologische Untersuchungen von Biopsien der Kopfhaut, die hauptsächlich Wollhaar und katagene Haarfollikel mit einer signifikant verringerten Zahl terminaler Haarfollikel zeigen.
• die Licht- und Raster-Elektronenmikroskopie der Haare mit dem Nachweis von Strukturanomalien wie Pseudo-Monilethrix, Pili torti, longitudinale Leisten, Schuppung und Faltung des Haarschafts.

Die molekulargenetische Analyse ergibt eine Mutation im CDH3-Gen.

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnostik bei hereditären Makuladystrophien ist breit. Abhängig von der jeweiligen Erkrankung kommen unterschiedliche Differenzialdiagnosen in Betracht (kein Anspruch auf Vollständigkeit).

Morbus Stargardt

Folgende Makuladystrophien haben ein ähnliches klinisches Erscheinungsbild wie Morbus Stargardt und sollten differenzialdiagnostisch abgeklärt werden:

• Multifokale Musterdystrophie
• Spielmeyer-Vogt-Krankheit bzw. Batten-Syndrom als juvenile Form der neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL)
• Zentrale areoläre Aderhautdystrophie (CACD)
• Maternal vererbte Diabetes mit Schwerhörigkeit (MIDD)
• Altersabhängige Makuladegeneration (AMD)
• Achromatopsie
• Zapfendystrophie
• Zapfen-Stäbchen-Dystrophie

Morbus Best

Differentialdiagnosen von Morbus Best sind zum Beispiel:

• Adulte Foveo-makuläre vitelliforme Dystrophie (AOFVD)
• AMD
• Autosomal-rezessive Bestrophinopathie (ARB)
• Autosomal-dominante Vitreoretinochoroidopathie (ADVIRC)
• Retinitis pigmentosa
• Bull’s eye Makulopathie (auch Ochsenaugen- oder Schießscheiben-Makulopathie genannt)

X-chromosomale Retinoschisis

Die Differentialdiagnostik der X-chromosomalen Retinoschisis umfasst vor allem die Retinitis pigmentosa und das Goldmann-Favre-Syndrom.

Juvenile Makuladystrophie mit Hypotrichose

Von der juvenilen Makuladystrophie mit Hypotrichose ist differentialdiagnostisch das ebenfalls durch CDH3-Mutationen verursachte EEM-Syndrom mit ektodermaler Dysplasie, Ektrodaktylie und Makuladegeneration auszuschließen.

Therapie

Für die hereditären Makuladystrophien gibt es derzeit nur therapeutische Ansätze, aber keine kurative Behandlung. Zukünftig werden vermutlich Gentherapien verfügbar sein; vielversprechende Forschungsansätze befinden sich in der Entwicklung. Ein Beispiel ist die Verwendung der CRISPR-Cas9-Technologie, um defekte Gene zu reparieren oder zu ersetzen.

Die Behandlungsmöglichkeiten können je nach zugrundeliegender genetischer Mutation und Schweregrad der Erkrankung variieren. Wie zuvor folgt ein Überblick der vier ausgewählten Erkrankungen.

Therapie bei Morbus Stargardt

Eine zugelassene Behandlungsmethode, um den Sehverlust bei Stargardt-PatientInnen zu verhindern oder umzukehren ist nicht verfügbar. Betroffenen wird ein Lichtschutz empfohlen, um das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern, überdies eine Sehhilfe bei Gesichtsfeldausfällen. Intravitreale VEGF-Injektionen (Vascular endothelial growth factor) sind die bevorzugte Behandlungsmethode für Betroffene, die eine CNVM entwickeln.

In mehreren laufenden klinischen Studien werden verschiedene neue therapeutische Modalitäten untersucht. Diese Behandlungen regulieren den Sehzyklus, indem sie:

• die Wirkung bestimmter Enzyme in der Netzhaut blockieren (Emixustat)
• Vitamin A durch eine deuterierte Form von Vitamin A ersetzen und damit die Bildung von A2E und Lipofuszin verringern (ALK001)
• die Bindung von Retinol an das retinale Bindungsprotein (RBP) im Auge verhindern, wodurch die Clearance von Retinol aus dem Auge verbessert und die Biosynthese von A2E verringert wird (Fenretinid)
• die Entfernung von Lipofuszin nach dessen Abbau erleichtern (Soraprazan)

Vitamin A

Nach den derzeitigen Empfehlungen sollten Nahrungsergänzungsmittel mit Vitamin A besser vermieden werden, da ein Überschuss an Vitamin A als schädlich gilt.

Gentherapie

Ziel ist es, ein funktionsfähiges ABCA4-Gen einzuschleusen, das in den Fotorezeptorzellen eine ausreichende Menge des standardmäßigen, aktiven Transporterproteins produzieren kann und so das Fortschreiten der Krankheit verhindert. Die Verabreichung kann entweder durch intravitreale oder subretinale Injektion erfolgen.

Stammzellentherapie

Transplantierte retinale Pigmentepithelzellen aus Stammzellen sollen beschädigte oder degenerierte Zellen ersetzen und das betroffene Gewebe regenerieren, wodurch sich die Sehkraft verbessern würde. Hier sind aber noch viele Herausforderungen zu überwinden, bevor eine breite Anwendung in der klinischen Praxis stattfinden kann.

Therapie bei Morbus Best

Wie bei allen hereditären Makuladystrophien erfolgt die Behandlung symptomatisch. So sollten alle Betroffenen einen guten Refraktionsausgleich erhalten. Sehhilfen, einschließlich Lupen und Fernrohre, können zur Rehabilitation von PatientInnen mit atrophischer Erkrankung und schlechter Sehkraft beitragen. Ferner kann die transkorneale Elektrostimulation der Retina zur Behandlung von Menschen mit Morbus Best eingesetzt werden.

Tabakkonsum sollte vermieden werden, da er das Risiko einer neovaskulären Makuladegeneration erhöht.

Behandlung bei CNVM

Die fotodynamische Therapie mit Verteporfin und die direkte Laserfotokoagulation können Behandlungsoptionen für PatientInnen mit einer choroidalen neovaskulären Membran sein, ebenso Anti-VEGF-Wirkstoffe wie Bevacizumab, Ranibizumab und Aflibercept. Mitunter bildet sich die CNVM auch spontan zurück, aber das Sehergebnis ist mit Anti-VEGF-Mitteln möglicherweise besser.

Kontrolluntersuchungen

Jährliche ophthalmologische Untersuchungen sind für die Früherkennung von Komplikationen, insbesondere der CNVM, von entscheidender Bedeutung.

Therapie der X-chromosomalen Retinoschisis

Patientenaufklärung und engmaschige Überwachung sind derzeit die einzigen klinischen Optionen, die eine frühzeitige Erkennung und Behandlung von sehkraftbedrohenden Komplikationen wie Netzhautablösungen erlauben.

Bei Jungen unter zehn Jahren wird eine jährliche Untersuchung in einer auf Kinder spezialisierten ophthalmologischen Praxis empfohlen, um Refraktionsfehler zu diagnostizieren und auszugleichen. NetzhautspezialistInnen sollten die periphere Netzhaut auf Schisis oder Ablösung untersuchen. Ältere Kinder und Erwachsene müssen weniger häufig überwacht werden, da sie bereits selbst über Veränderungen des Sehvermögens berichten.

Chirurgie

Menschen mit XLRS sollten über mögliche ophthalmologische Komplikationen wie Netzhautablösung, Glaskörperblutung, Katarakt oder Strabismus informiert werden.

Da die Spaltung vor allem die inneren Netzhautschichten betrifft, ist die Retinoschisis allein (ohne Netzhautablösung) nur schwer chirurgisch zu behandeln. Zur Therapie von Komplikationen wie einer Glaskörperblutung und einer Netzhautablösung sind netzhautchirurgische Eingriffe indiziert. Da sich hinter dem klinischen Bild einer großflächigen peripheren Retinoschisis eine echte Netzhautablösung verbergen kann, wird im Zweifelsfall die Konsultation eines Augenarztes/einer Augenärztin oder eines Netzhautchirurgen/einer Netzhautchirurgin empfohlen.

Carboanhydrasehemmer

In einzelnen Fallstudien konnte durch die topische Gabe von Carboanhydrasehemmern wie Dorzolamid eine Reduktion der intraretinalen Läsionen erzielt werden [23,24].

Gentherapie

Eine neue therapeutische Option wird derzeit in einer monozentrischen Phase-I/IIa-Studie mit einem intravitreal verabreichten RS1-Adeno-assoziierten Virusvektor (AAV8-RS1) untersucht [25].

Kopfverletzungen vermeiden

Obwohl Netzhautablösungen und Glaskörperblutungen nur bei einer Minderheit der Betroffenen auftreten (5–22% bzw. 4–40%), wird generell empfohlen, Kopfverletzungen und Sportarten mit hohem Kontakt zu vermeiden [7].

Therapie der juvenilen Makuladystrophie mit Hypotrichose

Eine Behandlung der juvenilen Makuladystrophie mit Hypotrichose gibt es nicht. Aufgrund der Sehstörung benötigen betroffene Kinder und Jugendliche meist pädagogische Unterstützung, wegen ihres Haarphänotyps ggf. auch psychologische Hilfen [8].

Prognose

Zuverlässige Aussagen zu Schweregrad und Verlauf sind aufgrund der Heterogenität der genetisch bedingten Makuladystrophien nicht möglich. Das Risiko einer Sehverschlechterung bis hin zur Erblindung schwankt je nach Erkrankung und PatientIn.

Morbus Stargardt

Morbus Stargardt kann innerhalb weniger Monate rasch fortschreiten oder sich über mehrere Jahre hinweg allmählich entwickeln und zu einer starken Verschlechterung der Sehschärfe bis zur Erblindung führen. Das periphere Sehen ist in der Regel nicht betroffen. Bei Fortschreiten zum Zapfen-Stäbchen-Phänotyp ist eine Störung der periphere Netzhautfunktion möglich.

Die Prognose hängt stark vom Alter bei Erstmanifestation ab.

• Betroffene, bei denen die Krankheit früh beginnt, haben einen schlechteren Verlauf. Die Sehschärfe nimmt rasch ab, während gleichzeitig eine fortschreitende Netzhautdegeneration auftritt. Letztere kann zu einer tiefgreifenden chorioretinalen Atrophie führen [26].
• PatientInnen mit spät einsetzender Manifestation behalten meist auch im hohen Alter eine gute Sehschärfe [9].

Morbus Best

Die Sehprognose bei Morbus Best ist relativ gut. Die Fähigkeit, Auto zu fahren oder auf mindestens einem Auge zu lesen, bleibt oft lebenslang erhalten [10].

Die bestkorrigierte Sehschärfe ist je nach Erkrankungsstadium:

• 20/20 im prävitelliformen Stadium
• 20/20 bis 20/60 im vitelliformen oder pseudohypopyonen Stadium
• 20/20 bis 20/120 im vitelliruptiven Stadium

Im atrophischen oder vernarbten/CNVM-Stadium kann die Sehschärfe schlechter sein als 20/200.

In einer großen Untersuchungsserie hatten 77% der Patienten mit einer Best‘schen vitelliformen Makuladystrophie auf dem betroffenen Auge einen Visus von mindestens 20/40. Innerhalb von 8–10 Jahren verloren 19% der Augen im atrophischen Stadium oder mit fibröser Narbe mindestens zwei Linien [27].

X-chromosomale Retinoschisis

Bei der X-chromosomalen Retinoschisis nimmt die Sehkraft bis zur Adoleszenz langsam ab und bleibt dann bei den meisten PatientInnen während des frühen Erwachsenenalters relativ stabil. Im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt schreitet die XLRS meist weiter fort und die Sehschärfe reduziert sich signifikant [22].

Juvenile Makuladystrophie mit Hypotrichose

Die schwerste Komplikation der juvenilen Makuladystrophie mit Hypotrichose ist die progrediente Makuladegeneration, die zwischen dem zweiten und vierten Lebensjahrzehnt zur Erblindung führt [8].

Prophylaxe

Da hereditäre Makuladystrophien genetisch determiniert sind, gibt es keine vorbeugenden Maßnahmen.

Wenn die Gen-Mutation in einer Familie bekannt ist, können molekulargenetische Tests zur Klärung des genetischen Status von Kindern oder Risikoverwandten eingesetzt werden. Eine genetische Familien-Beratung ist grundsätzlich empfohlen.

Hinweise

S1-Leitlinie der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), der Retinologischen Gesellschaft (RG) und des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands e.V. (BVA): Erbliche Netzhaut-, Aderhaut- und Sehbahnerkrankungen, Version: 18. September 2021