Das Glaukom ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für irreversible Erblindung. Es ist durch eine fortschreitende Schädigung des Sehnervs gekennzeichnet, häufig verbunden mit einem erhöhten Augeninnendruck (intraokularer Druck, IOP). Weltweit sind über 70 Millionen Menschen betroffen, wobei der erhöhte IOP als wichtigster modifizierbarer Risikofaktor gilt.
Aktuelle Therapien zielen darauf ab, die Kammerwasserproduktion zu senken oder den Abfluss zu verbessern. Hierbei kommen topische Arzneimittel, Laserbehandlungen und chirurgische Eingriffe zum Einsatz. Dennoch erreichen viele Patienten keine ausreichende Druckkontrolle. Zudem erschweren Nebenwirkungen wie Bradykardie oder metabolische Azidose die Langzeittherapie und beeinträchtigen die Adhärenz. Daher braucht es innovative Lösungen, die den Augeninnendruck verlässlich senken, gut verträglich sind und die Behandlung für Patienten erleichtern.
RNA-basierte Strategie zur Drucksenkung im Mausmodell
Eine im Juni 2025 in PNAS Nexus veröffentlichte Studie nahm sich dieser Fragestellung an. Die Autoren untersuchten eine RNA-basierte Gentherapie mit dem CRISPR-Cas13d-System, um gezielt die Kammerwasserproduktion zu verringern.
Ziel war es, die Expression von Aquaporin 1 (AQP1) und Carboanhydrase Typ 2 (CA2) im Ziliarkörper zu verringern. Beide Proteine spielen eine zentrale Rolle bei der Kammerwassersekretion und sind seit Langem als therapeutische Zielstrukturen etabliert. Eine Hemmung dieser Gene sollte den Augeninnendruck senken.
Für die Behandlung nutzten die Forschenden das hochspezifische hfCas13d-System, das gezielt RNA-Moleküle abbaut. Adeno-assoziierte Viren (AAV) wurden als Vektoren für die intravitreale Injektion in Mausmodelle verwendet. Getestet wurden sowohl Wildtypmäuse als auch Tiere mit steroidinduzierter okulärer Hypertension.
Die Knockdown-Effizienz überprüften sie mit quantitativer PCR und Western Blot. Der Augeninnendruck wurde mit etablierten tonometrischen Verfahren gemessen.
Deutliche Drucksenkung und Schutz retinaler Ganglienzellen
Die Studie zeigte, dass die hfCas13d-vermittelte Hemmung von AQP1 und CA2 die mRNA- und Proteinexpression in den behandelten Augen deutlich verringerte. In den IOP-Messungen ließ sich eine statistisch signifikante Senkung nachweisen. Konkret betrug die mittlere Druckreduktion 2,5 mmHg im Vergleich zu AAV-GFP-Kontrollen und 1,7 mmHg gegenüber PBS-injizierten Augen (n = 12 Paare, gepaarter t-Test).
Auch im Modell der steroidinduzierten okulären Hypertension wurde eine signifikante Drucksenkung erreicht. Zudem zeigte sich ein verbessertes Überleben retinaler Ganglienzellen in den behandelten Tieren im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen. Histologische Analysen bestätigten eine höhere Dichte vitaler Ganglienzellen.
Die Abflussparameter blieben unbeeinträchtigt; die Drucksenkung resultierte primär aus der verminderten Kammerwasserproduktion.
RNA-Editing als flexible und nebenwirkungsarme Behandlungsoption
Die gezielte RNA-Editing-Strategie unterscheidet sich grundlegend von klassischen Topika oder chirurgischen Verfahren. Während Carboanhydrase-Inhibitoren systemisch oder topisch appliziert werden müssen und häufig Nebenwirkungen auslösen, erlaubt die Gentherapie eine langanhaltende, lokal begrenzte Wirkung nach einmaliger oder seltener Anwendung.
Das hfCas13d-System verändert das Genom nicht, sondern baut gezielt mRNA-Transkripte ab. Diese Reversibilität erlaubt eine flexible Steuerung der Therapieintensität. Dosierung und Applikationsintervalle können flexibel an das Erkrankungsstadium angepasst werden.
Wirksamkeit belegt – Herausforderungen vor klinischer Umsetzung
Die Studie liefert erstmals experimentelle Evidenz dafür, dass RNA-basiertes Editing mittels hfCas13d den Augeninnendruck in Mausmodellen signifikant senkt. Der gezielte mRNA-Abbau von AQP1 und CA2 führte sowohl in gesunden Tieren als auch in Modellen mit steroidinduzierter okulärer Hypertension zu einer wirksamen Druckreduktion und einer verbesserten Überlebensrate retinaler Ganglienzellen.
Für die klinische Anwendung müssen jedoch noch zentrale Fragen geklärt werden, etwa zur optimalen Dosierung, Häufigkeit der Anwendung und Sicherheit. Entscheidend wird sein, AAV-Vektoren so zu entwickeln, dass sie gezielt den Ziliarkörper transduzieren und unerwünschte Effekte in der Retina vermeiden. Optimierte Serotypen oder alternative Applikationswege – etwa subkonjunktival – könnten die zielgerichtete Verteilung weiter verbessern.
