Anwendung
Das erste in Europa zugelassene Gentherapeutikum war das Medikament Glybera (Alipogen-Tiparvovec), welches über das Gen der Lipoprotein-Lipase den Fettstoffwechsel beeinflusste und so zu einer Besserung bei rezidivierenden, schweren Entzündungsschüben der Bauchspeicheldrüse führen sollte. Das im Jahr 2012 zugelassene Arzneimittel wurde aus wirtschaftlichen Gründen nur fünf Jahre später vom Markt genommen.
Heute stellen Gentherapeutika mit 14 zugelassenen Vertretern die größte Gruppe der Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) - dar. Gentherapeutika können sowohl in der Prophylaxe als auch in der Diagnostik und Therapie von Erkrankungen eingesetzt werden.
Ein Hauptanwendungsgebiet der Gentherapie stellen maligne Erkrankungen dar. Beispielsweise werden sie bei bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems wie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) oder Lymphomen eingesetzt.
Außerdem finden sie Einsatz bei angeborenen Erkrankungen des Gerinnungssystems wie der Hämophilie A und B. Ein weiteres Einsatzgebiet stellen seltene Erberkrankungen wie die spinale Muskelatrophie (SMA) dar.
Zusammenfassend werden die in der EU zugelassenen Gentherapeutika bei den folgenden Erkrankungen eingesetzt:
Wirkung
Die in der europäischen Union zugelassenen Gentherapeutika wirken allesamt auf somatische Zellen des Körpers. Eine genetische Therapie von Keimzellen würde eine erbliche Weitergabe der herbeigeführten genetischen Veränderungen an Nachkommen ermöglichen und ist unter anderem aus ethischen Gründen in der EU untersagt.
Die somatische Gentherapie wird in den in vivo und ex vivo Ansatz unterteilt.
Bei der in vivo-Methode wird das Therapeutikum direkt verabreicht, während bei der ex vivo-Therapie Körperzellen entnommen, außerhalb des Körpers genetisch modifiziert und anschließend dem Patienten oder der Patientin zurückgeführt werden.
Die ex vivo-Strategie wird auch als zellbasierte Gentherapie bezeichnet undfindet insbesondere bei der Krebstherapie Anwendung.
Durch ein Verfahren namens Leukozytapherese werden T-Lymphozyten entnommen, in der Kultur vermehrt und genetisch so modifiziert, dass sie Krebszellen über spezifische Antigenrezeptoren auf deren Oberfläche erkennen und angreifen können.
Dieseals CAR-T-Zell-Therapie bezeichnete Behandlung stellt eine Form der Krebsimmuntherapie dar, welche durch genetische Veränderung der körpereigenen T-Zellen zu einer verbesserten Erkennung und Zerstörung der Tumorzellen führt.
Für den Gentransfer in Zellen, sowohl bei in vivo- als auch bei ex vivo-Therapien, hat sich die Transduktion als bevorzugte Methode etabliert. Dabei wird genetisches Material mittels eines Vektors zum Beispiel ein modifiziertes Virusin die Zelle eingebracht. Die aus RNA- oder DNA-Viren gebildeten Vektoren werden zuvor so verändert, dass pathogene Anteile, insbesondere zur Virusvermehrung dienende Abschnitte, des Virusgenoms entfernt werden und die zu replizierende DNA-Sequenz eingefügt wird. Im Anschluss an den Gentransfer in die Zelle erfolgt dann die Expression des Gens.
Nomenklatur
Eine standardisierte Nomenklatur für Gentherapeutika wurde erstmals im Jahr 2005 von der Expertengruppe für Internationale Freinamen (INN), eingeführt. Die INN wurde 1953 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gegründet und dient der Festlegung einer weltweit einheitlichen Nomenklatur für Arzneimittel. Zuletzt erfolgte 2016 eine Aktualisierung der einheitlichen Benennung von Gentherapeutika.
Die Nomenklatur für Gentherapeutika folgt einem Zwei-Wort-Schema: Das erste Wort bezeichnet dabei die Genkomponente und besteht aus einem Präfix, welcher beliebig gewählt wird, einem Infix, der zur Identifikation des Gens dient und dem Suffix -(o)gen.
Das zweite Wort ist der Vektorkomponente gewidmet und besteht ebenfalls aus einem beliebig festgelegten Präfix, einem Infix zur Identifikation des Vektors sowie einem Suffix, welcher der näheren Beschreibung des Vektors dient. Bei der zellbasierten Gentherapie beschreibt das zweite Wort entsprechend die Zellkomponente.
Präfix
Das Präfix des ersten Wortes wird beliebig gewählt. Gleiches gilt für das Präfix des zweiten Wortes bei der nicht-zellbasierten Therapie. Ausschließlich bei der zellbasierten Gentherapie gibt es eine Sonderregelung für die Festlegung des Präfixes. Handelt es sich um autologe (eigene) Zellen so wird das Präfix auto- verwendet. Bei allogenen (fremde) Zellen wird der Beginn des zweiten Wortes beliebig gewählt, was eine Unterscheidung nach der Zellherkunft ermöglicht.
Infix
- Für das erste Wort verweisen Infixe auf die spezifische Genkomponente, die das Arzneimittel beeinflusst. Beispiele hierfür sind „-distro-“ für Muskeldystrophie, „-kin-“ für Interleukin, „-pap(o)-“ für das humane Papillomavirus und „-tusu-“ für Tumorsuppressorgene.
- Für das zweite Wort beziehen sich die Infixe auf die Art des verwendeten Vektors. Bei viralen Vektoren beispielsweise steht „-adeno-“ für Adenovirus und „-erpa-“ für Herpesvirus. Bakterielle Vektoren werden mit „-eco-“ für Escherichia coli gekennzeichnet. Bei Plasmidvektoren entfällt das Infix.
- In der zellbasierten Therapie kennzeichnet das Infix, wie „-leu-“ für Leukozyten, die Art der verwendeten Zellen.
Suffix
Während das erste Wort immer auf –(o)gen und das zweite Wort bei der zellbasierten Therapie immer auf -cel endet, ist das Suffix des zweiten Wortes bei der nicht-zellbasierten Therapie abhängig von der Vektorkomponente. Dabei wird -vec bei viralen Vektoren bzw. -revec bei replizierenden viralen Vektoren, -bac bei einem bakteriellen Vektor oder -plasmid bei einem Plasmidvektor verwendet.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen der Gentherapeutika sind vielfältig. Eine bedrohliche Nebenwirkung der zellbasierten Krebsimmuntherapie ist das sogenannte Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), das mit einer systemischen Entzündungsreaktion einhergeht. Darüber hinaus sind Blutbildveränderungen mit Anämie und Leukopeniehäufige Begleiterscheinungen, die das Risiko für Infektionen erhöhen können.
Neben diesen spezifischen Reaktionen umfassen weitere häufige Nebenwirkungen der Gentherapeutika Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, Fieber, Übelkeit, Erbrechen oder Müdigkeit.
Bei einzelnen Medikamenten kann es außerdem zu neurologischen Symptomen wie Dyskinesie (unwillkürliche Bewegungen) oder der Entwicklung einer Enzephalopathie kommen.
Rote-Hand-Briefe
Für drei der zugelassenen Gentherapeutika wurde nach der Zulassung ein Rote-Hand-Brief veröffentlicht. Rote-Hand-Briefe dienen der schnellen Informationsweiterleitung über Risiken von Arzneimitteln an Personen des medizinischen Fachkreises.
Für das Gentherapeutikum Imlygic wurde ein solcher Brief aufgrund einer nötigen Dosisanpassung am 03.06.2022 veröffentlicht, da es unter der zuvor höher gewählten Anfangsdosis vermehrt zu grippeähnlichen Symptomen kam. Imlygic wird bei Hautkrebs angewendet.
Das Medikament Strimvelis erhielt am 13.03.2021 einen Rote-Hand-Brief, da ein Patient wenige Jahre nach der Anwendung von Strimvelis an einer lymphatischen Leukämie erkrankte. Eine ausführliche Nachbeobachtung der Patient*innen soll mindestens einmal jährlich sowie nach 13 und 15 Jahren erfolgen. Strimvelis wird bei dem ADA-SCID, einem schwerwiegenden Immundefekt, eingesetzt.
Zolgensma wird bei spinaler Muskelatrophie (SMA) angewendet. Ein Rote-Hand-Brief wurde am 16.02.2023 veröffentlicht, da es unter der Anwendung des Medikaments zu Fällen von tödlichem Leberversagen kam.
