Das ABCA4-Gen zeichnet sich durch eine Vielzahl einzigartiger pathogener Varianten aus, und die damit verbundene Retinopathie umfasst ein breites Spektrum an phänotypischen Schweregraden, von spät einsetzender Makuladystrophie bis hin zu früh einsetzender Zapfen-Stäbchen-Degeneration. In der beschriebenen Studie wurde versucht, die entwickelte Korrelationsmatrix zur Beziehung zwischen Geno- und Phänotyp im klinischen Kontext durch Quantifizierungen des Schweregrades mittels Blaulicht Autofluoreszenz sowie OCT (optische Kohärenztomographie [optical coherence tomography)] Messungen zu validieren.
Phänotypische Unterschiede: Vierstufige Genotyp-Klassifizierung
Die Studie umfasste 71 Patienten mit ABCA4-assoziierter Retinopathie. Genotypisch wurden die Patienten in vier Gruppen unterteilt. 28% hatten das p.Gly1961Glu-Allel, 10% ein hypomorphes Allel, 49% wurden als moderat und 13% als schwerwiegend klassifiziert. Phänotypisch wurden atrophische Läsionen der Netzhaut mittels total vermindertem Autofluoreszenz (TDAF), definitiv verringertem Autofluoreszenz (DDAF), innerem und äußerem Netzhautvolumen sowie den jeweiligen Progressionsraten erfasst.
Signifikante Assoziation zwischen Genotyp und atrophischen Läsionen.
Das p.Gly1961Glu-Allel war durchschnittlich mit kleineren TDAF- und DDAF-Flächen im Vergleich zu moderaten Genotypen assoziiert. Außerdem zeigte sich die Wachstumsrate der Läsionen als signifikant niedriger. Schwerwiegende Genotypen waren mit einer 7-fach größeren TDAF-Fläche und einer 11-fach größeren DDAF-Fläche im Vergleich zu moderaten Genotypen verbunden. Diese Läsionen wiesen zudem ein signifikant beschleunigtes Wachstum auf.
Die Auswirkung des Genotyps auf das Makulavolumen
Genotypen mit dem p.Gly1961Glu oder einem hypomorphen Allel waren im Vergleich zu moderaten Genotypen mit einem größeren äußeren retinalen Volumen (ORV) verbunden. Hypomorphe Allele zeigten zudem ein erhöhtes inneres retinalen Volumen (IRV). Bei schwerwiegenden Genotypen zeigten sich sowohl das IRV als auch das ORV im Vergleich zu den anderen Gruppen dünner. Die IRV-Ausdünnungsrate war bei schweren Genotypen beschleunigt, aber bei der Gruppe mit einem hypomorphen Allel verlangsamt.
Hypomorphe Allele präsentierten sich phänotypisch als Morbus Stargardt.
Die Erkrankung imponierte mit größeren Makulavolumina aber nicht mit signifikant kleineren Läsionen.
Das p.Gly191Glu-Allel: Kleinere Läsionen und dickere Makulavolumina
Das p.Gly191Glu-Allel war mit kleineren Läsionen, einer langsameren Wachstumsrate und dickeren Makulavolumen assoziiert. Eine mögliche Erklärung für diese Ergebnisse wäre die Akkumulation von marginalem Lipofuszin, welche im Zusammenhang mit der Variante der Retinopathie steht.
Größe der Läsionen korrelierte mit Schweregrad
Gravierendere Genotypen präsentierten sich mit einer ausgedehnten Atrophie des hinteren Pols und deutlich größeren TDAF- und DDAF-Flächen, sowie einer schwerwiegenderen Makulaatrophie im früheren Lebensalter als bei moderaten Genotypen. In dieser Gruppe wurde ebenfalls die schnellste Wachstumsrate der atrophischen Läsionen beobachtet.
Prognostische Wahrscheinlichkeiten konnten bestätigt werden
Die Gruppen mit p.Glu1961Glu und hypomorphen Allelen waren mit phänotypisch milderen Verläufen assoziiert, währen Null-Allele häufiger bei Patienten mit schwereren Prognosen gefunden wurden.
Hohe Relevanz der Bestimmung von atrophen Läsionen
In der Studie zeigte sich nur bei 59% der Patienten eine DDAF-Läsion, welches die Bedeutung von Klassifizierungen der atrophischen Läsionen unterstreicht. Eine definitiv verringerte Autofluoreszenz kann eine zu rettende Form der Atrophie bedeuten, weshalb Patienten von einer genauen und frühzeitigen Untersuchung profitieren könnten.
Ergebnisse rechtfertigen künftige Berücksichtigung von Genotyp-Merkmalen
Die Klassifizierung der ABCA4-Genotypen in 4 Klassen ist in der Lage eine Korrelation im Phänotyp der Retinopathie zu erfassen und weitere Forschung zu einzelnen ABCA4-Varianten sind von großer klinischer Relevanz.
