Die proliferative Vitreoretinopathie (PVR) ist eine gefürchtete Komplikation nach Netzhautablösung oder traumatischen Augenverletzungen. Sie entsteht durch die Bildung von Narbengewebe im Glaskörperraum, welches die Retina erneut ablösen kann. Als Therapieoption steht derzeit lediglich ein chirurgischer Eingriff zur Verfügung. Dieser ist jedoch invasiv und birgt ein hohes Rezidivrisiko. Eine gezielte medikamentöse Therapie zur Hemmung der pathologischen Proliferation existiert bislang nicht.
Der Transkriptionsfaktor RUNX1 spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der PVR. Eine kürzlich in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlichte Studie zeigt nun, dass ein dominant-negativer Inhibitor von RUNX1, genannt RUNX1-Trap, die Narbenbildung in PVR-Modellen deutlich reduzieren kann. Diese Erkenntnisse könnten die Grundlage für neue Therapieansätze bilden.
Die Rolle von RUNX1 in der Pathogenese der PVR
RUNX1 ist ein Transkriptionsfaktor, der über die Regulation spezifischer Gene an zahlreichen zellulären Prozessen beteiligt ist. Bei der proliferativen Vitreoretinopathie führt eine Überexpression von RUNX1 zur Aktivierung der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT). Infolgedessen wandeln sich Netzhautzellen in mesenchymale Zellen um und tragen zur Bildung von fibrotischem Gewebe bei.
Neben der EMT ist RUNX1 auch an der aberranten Angiogenese beteiligt – ein Prozess, der bei weiteren retinalen Erkrankungen wie der feuchten altersbedingten Makuladegeneration (nAMD) und diabetischen Retinopathie beobachtet wird.
RUNX1-Trap: Ein innovativer mRNA-basierter Therapieansatz
Ein Forscherteam des Mass Eye and Ear in Boston, Massachusetts, USA, entwickelte ein mRNA-Molekül, das für einen dominanten negativen Inhibitor von RUNX1 (RUNX1-Trap) kodiert. Diese mRNA wird in die Zellen eingeschleust, wo sie als Bauplan für das RUNX1-Trap-Protein dient. Dieses Protein bindet RUNX1 im Zytoplasma und verhindert dessen Translokation in den Zellkern, in dem es normalerweise die Expression von EMT-assoziierten Genen aktiviert.
Die Therapie wurde in verschiedenen Modellen getestet:
- In-vitro-Modelle: In Zellkulturen aus patientenabgeleiteten PVR-Membranen reduzierte RUNX1-Trap signifikant die Zellproliferation.
- In-vivo-Modelle: In einem Kaninchenmodell der PVR und einem Mausmodell der laserinduzierten choroidalen Neovaskularisation führte die intravitreale Applikation von RUNX1-Trap zu einer deutlichen Reduktion der pathologischen Scores.
- Ex-vivo-Modelle: In humanen Gewebeexplantaten konnte die Proliferation erfolgreich reduziert werden, was ihre potenzielle klinische Relevanz unterstreicht.
Ein Schritt in Richtung mRNA-basierter Therapien in der Augenheilkunde
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse handelt es sich bei RUNX1-Trap bislang um einen präklinischen Therapieansatz. Weitere Studien sind notwendig, um die optimale Dosierung, Wirkdauer und Sicherheit der Therapie in vivo zu bestimmen, so die Studienautoren. Da mRNA-gestützte Therapien nur eine begrenzte Halbwertszeit besitzen, bleibt unklar, ob wiederholte Applikationen erforderlich sind, um eine dauerhafte Hemmung von RUNX1 zu erreichen.
„Wir glauben, dass die gezielte Ansteuerung von RUNX1 zu neuen Therapien für Erkrankungen führen könnte, die das Sehvermögen bedrohen“, sagte Joseph Arboleda-Velasquez, Professor für Ophthalmologie und Co-Autor der Studie. „Die gleiche Idee, dominante negative Moleküle mithilfe von mRNA herzustellen, könnte zur Entwicklung potenziell wirksamer Behandlungen für andere Erkrankungen führen und so die Einsatzmöglichkeiten von mRNA erheblich erweitern.“
