Diabetische Retinopathie

Definition

Die diabetische Retinopathie ist eine Mikroangiopathie der Netzhautgefäße und ist charakterisiert durch eine gesteigerte Gefäßpermeabilität und Kapillarokklusion. Sie entsteht als Komplikation eines langfristig unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus.

Die Einteilung erfolgt nach der „International Clinical Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale“ in eine nichtproliferative diabetische Retinopathie (NPDRP) und eine proliferative diabetische Retinopathie (PDRP).

Nichtproliferative diabetische Retinopathie

• milde Form: einzelne Mikroaneurysmen
• mäßige Form: weniger als 20 Mikroaneurysmen und intraretinale Blutungen pro Netzhautquadrant, perlschnurartige Veränderungen an den Venen
• schwere Form: 4-2-1-Regel: mehr als 20 Mikroaneurysmen und intraretinale Blutungen in allen vier Netzhautquadranten, perlschnurartige Veränderungen in mindestens zwei Quadranten oder intraretinale mikrovaskuläre Anomalien in mindestens einem Quadranten

Proliferative diabetische Retinopathie

Die PDRP ist gekennzeichnet durch folgende zusätzliche Netzhautveränderungen:

• präretinale Neovaskularisationen
• Glaskörperblutung: Blutung aus Neovaskularisationen
• Tranktionsamotio: Netzhautablösung durch Zug von Glaskörpervernarbungen
• Rubeosis iridis mit möglichem Sekundärglaukom durch Neovaskularisationen der Iris mit Gefahr von Blutungen und Verlegung des Kammerwinkels

Weiterhin kann ein diabetisches Makulaödem abgegrenzt werden, welches sich in jedem Stadium der diabetischen Retinopathie zeigen kann. Es tritt häufiger bei Patienten mit Typ-1 Diabetes als bei Patienten mit Typ-2 Diabetes auf (15% vs 6%) [1]. Dabei wird zwischen einem visusminderndem und einem Makulaödem ohne Visusverlust unterschieden. Die Einteilung hat Auswirkungen auf die augenfachärztliche Therapieentscheidung.

Epidemiologie

Bei 24-27% aller Menschen mit Typ-1 Diabetes und 9-16% aller Menschen mit Typ-2 Diabetes findet sich eine diabetische Retinopathie. In 2-16% der Fälle finden sich diabetische Netzhautveränderungen bereits bei Diagnosestellung eines Typ-2 Diabetes [1].

Die diabetische Retinopathie ist in Industrieländern mit hoher Diabetes-Prävalenz, neben dem Glaukom, die häufigste Ursache für eine Erblindung [2].

Ursachen

Die diabetische Retinopathie wird durch langfristig erhöhte Blutzuckerspiegel im Rahmen eines Diabetes mellitus verursacht. Durch die Hyperglykämie entstehen Schäden an den Blutgefäßen der Netzhaut sowie Veränderungen der Blut-Retina-Schranke [3].

Pathogenese

Eine chronische Hyperglykämie führt zur Aktivierung alternativer Glukosestoffwechselwege, einschließlich des Polyolwegs. Oxidativer Stress, Aktivierung von Proteinkinase C und die Glykierung von Proteinen führen zur Bildung fortgeschrittener Glykierungsendprodukte (AGEs).

Das Ergebnis ist die Aktivierung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren und eine gestörte Funktion des vaskulären Endothels, was letztendlich zu einer erhöhten vaskulären Permeabilität und zu mikrovaskulären Verschlüssen führt. Die retinale Ischämie, die als Folge der mikrovaskulären Verschlüsse entsteht, führt zur Bildung von intraretinalen mikrovaskulären Anomalien und Neovaskularisationen.

Im Polyolweg wird Glukose unter Verbrauch von Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat (NADPH) durch das Enzym Aldose-Reduktase zu Sorbitol reduziert. Aufgrund der Undurchlässigkeit von Sorbitol reichert sich dieses in den retinalen Zellen an und führt somit zu osmotischen Schäden an den Zellen. Außerdem führt der Verbrauch von NADPH zu weiteren oxidativen Schäden.

Proteinkinase C ist an der zellulären Signaltransduktion beteiligt. Ihre Aktivierung führt zu Veränderungen der Basalmembran und des Gefäßsystems, wie eine erhöhte Gefäßpermeabilität, Freisetzung von angiogenen Wachstumsfaktoren, vaskuläre Stase und Kapillarverschluss.

Bei der nicht-enzymatischen Proteinglykierung reagierend reduzierende Zucker mit freien Aminosäuren von Nukleinsäuren, Proteinen und Lipiden, was zur Bildung von fortgeschrittenen Glykierungsprodukten führt, die für die Veränderungen in den extrazellulären Matrixproteinen verantwortlich sind.

Die diabetische Retinopathie betrifft nicht nur die Mikrogefäße der Netzhaut, sondern auch die Müller-Zellen, die die primären Gliazellen der Netzhaut sind. Die Müller-Zellen sorgen für die Regulation der Blut-Retina-Schranke und des retinalen Blutflusses, die Aufnahme und das Recycling verschiedener Neurotransmitter, die Regulation des Stoffwechsels und die Bereitstellung von Nährstoffen für die Netzhaut.

Beim Diabetes mellitus kommt es zu einer Herunterregulierung des Kir-4.1-Kanals, wodurch vermehrt Kalium aufgenommen wird und es zur Schwellung der Müller-Zellen kommt. Die Ansammlung von Flüssigkeit in den Müller-Zellen ist für das diabetische Makulaödem verantwortlich [3].

Symptome

Die diabetische Retinopathie beginnt schleichend und ist lange symptomlos. Sie führt zu einer langsamen Sehverschlechterung und in fortgeschrittenen Stadien bis hin zur Erblindung. Blutungen der Netzhaut können sich als dunkle Flecken im Gesichtsfeld bemerkbar machen [2].

Diagnostik

Zeitnah zum Zeitpunkt der Diabetes-Diagnosestellung bei Menschen mit Typ-2 Diabetes und ab dem 11. Lebensjahr bei Menschen mit Typ-1 Diabetes sollte eine augenfachärztliche Untersuchung erfolgen.

Wenn bisher keine diabetische Netzhautveränderung nachgewiesen ist, erfolgt das Screening für Patienten mit Typ-2 Diabetes und geringem Risiko (= kein ophthalmologisches und kein allgemeines Risiko) alle zwei Jahre. Für alle anderen Risikokonstellationen, sowie bei unbekanntem Risiko erfolgt das Screening jährlich.

Bei bereits bestehenden diabetische Netzhautveränderungen, erfolgt das ophthalmologische Screening entsprechend dem Schweregrad der diabetischen Retinopathie:

• milde nichtproliferative diabetische Retinopathie: jährlich
• mäßige nichtproliferative diabetische Retinopathie: alle sechs Monate
• schwere nichtproliferative diabetische Retinopathie: alle drei Monate
• proliferative diabetische Retinopathie: laufende augenärztliche Kontrolle
• diabetisches Makulaödem: laufende augenärztliche Kontrolle

Die augenärztliche Untersuchung bei Patienten mit Diabetes mellitus umfasst folgende Untersuchungen:

• Messung der Sehschärfe
• Messung des Augeninnendrucks (IOP)
• Gonioskopie (Zur Feststellung von Neovaskularisationen von Iris/Kammerwinkeln)
• Spaltlampenuntersuchung und Weitwinkel-Funduskopie

Zusätzliche Untersuchungen des Augenhintergrundes zur Beurteilung der diabetischen Retinopathie umfassen:

Fundus-Fluoreszenzangiographie (FFA)

Es erfolgt eine Angiographie der Netzhautgefäße mit Fluoreszensfarbstoffen zur besseren Darstellung.

Eine FFA wird zur Diagnose der ischämischen Makulopathie, zur Lokalisation von avaskulären Zonen und zur Entdeckung okkulter neuer Gefäße durchgeführt, die bei der klinischen Untersuchung nicht nachweisbar waren.

Optische Kohärenztomographie (OCT)

Eine OCT der Makula hilft dabei, retinale Verdickungen zu bewerten, Ödeme im Verlauf zu beurteilenden und intravitreale Injektionen zu planen. Zudem können vitreomakuläre Traktionen diagnostiziert werden, die möglicherweise eine Operation (Pars-Plana-Vitrektomie) erfordern.

Ultraschall (B-Bild)

Der Ultraschall ist nützlich, um Glaskörperblutungen, traktionale Netzhautablösungen oder eine hintere Glaskörperabhebung zu bewerten.

Optische Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA)

Die OCTA verwendet bewegungskontrastbildgebende Verfahren, um den Blutfluss in der Netzhaut darzustellen und erzeugt Bilder, die denen einer Fluoreszensangiographie ähnlich sind, ohne dass der Farbstoff invasiv injiziert werden muss. Es liefer detaillierte Informationen über das retinale Gefäßsystem und ermöglicht die Erkennung von Kapillarverschlüssen und mikrovaskulären Veränderungen [3].

Therapie

In der Therapie ist eine möglichst optimale Einstellung des Stoffwechsels bei Patienten mit Diabetes mellitus wichtig, um einer DRP vorzubeugen und eine Krankheitsprogression zu verhindern. Hierzu gehört die Einstellung des Blutzuckerspiegels mit HbA1C-Werten unter 7%, Lebensstiländerungen mit regelmäßiger körperlicher Aktivität und eine Ernährungsumstellung. Zusätzlich sollten Begleiterkrankungen wie ein Hypertonus oder eine Dyslipidämie behandelt werden.

Für die diabetische Retinopathie stehen folgende ophthalmologische Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung:

• Intravitreale operative Medikamentenapplikation (IVOM) von Antikörpern
  o Aflibercept: 2 mg/ 0,05 ml, drei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen, danach alle zwei Monate [6].
  o Bevacizumab (off-label): 1,25 mg/0,05 ml [3].
  o Brolucizumab: 6 mg/0,05 ml, alle sechs Wochen für die ersten fünf Dosen, danach individuelle Behandlungsintervalle [7].
  o Faricimab: 6 mg/0,05 ml monatlich für die ersten vier Dosen, danach individuelle Behandlungsintervalle [8].
  o Ranibizumab: 0,5 mg/0,05 ml mit einem Zeitintervall von vier Wochen zwischen zwei Injektionen [9].
• IVOM von Steroiden:
  o Dexamethason: 700 µg einmalig in das betroffene Auge, gleichzeitige Anwendung an beiden Augen vermeiden [10].
  o Fluocinolonacetonid: 190 µg einmalig in das betroffene Auge, gleichzeitige Anwendung an beiden Augen vermeiden [11].
• Fokale und/oder gitterförmige Laserkoagulation
• Panretinale Laserkoagulation
• Pars Plana Vitrektomie (Glaskörperentfernung mit oder ohne Membranentfernung und ggf. mit Endotamponade mit Silikonöl oder Gas)

Therapie der DRP-Stadien

Milde bis mäßige NPDRP

Watch and wait

Moderate bis schwere NPDRP

Bei ausgedehnter Netzhautischämie und eingeschränkter Compliace sollte eine partielle oder komplette panretinale Laserkoagulation erwogen werden.

Proliferative DRP

Therapie der ersten Wahl bei PDRP ohne Glaskörperblutung und Netzhautablösung ist eine komplette panretinale Laserbehandlung.

Diabetisches Makulaödem

Die bevorzugte Therapie bei diabetischem Makulaödem mit Foveabeteiligung ist eine intravitreale Applikation von VEGF-Inhibitoren in den Glaskörper. Bei unzureichendem Ansprechen kann auf intravitreale Steroide umgestellt werden.

Eine focal-grid Laserkoagulation kan bei Makulaödem ohne Foveabeteiligung erfolgen. Dabei werden Mikroaneurysmen, Blutungen (focal) oder Bereiche mit Ödem (grid) gelasert.

Bei einer Glaskörpertraktion kann optional eine Vitrektomie durchgeführt werden.

Fortgeschrittene diabetische Augenerkrankung

Bei Auftreten von Komplikationen der DRP wie Netzhautablösung, Glaskörperblutung und/oder Rubeosis iridis, spricht man von einer fortgeschrittenen diabetischen Augenerkrankung.

Bei Glaskörperblutung kann zunächst eine reine Beobachtung oder intravitreale Injektion von VEGF-Inhibitoren in Erwägung gezogen werden. Auch eine panretinale Laserkoagulation kann versucht werden. Wenn die Blutung dennoch nicht abklingt, sollte eine Pars-plana-Vitrektomie erwogen werden. Auch bei Fällen mit traktionaler Netzhautablösung ist die Vitrektomie die Behandlung der Wahl [2,3].

Prognose

Die Prognose der diabetischen Retinopathie ist abhängig von der Dauer des Diabetes, der glykämischen Kontrolle, den Begleiterkrankungen und der Patientencompliance. Patienten sollten darüber informiert werden, dass eine Verzögerung der angemessenen Nachsorge zu dauerhaftem, irreversiblem Sehverlust führen kann.

Die frühen Stadien der DRP sind reversibel, wenn eine angemessene glykämische Kontrolle erreicht wird. Bei diabetischem Makulaödem ist eine langfristige Therapie mit wiederholten Injektionen von VEGF-Inhibitoren nötig. Es stehen verschiedene OCT-Biomarker, wie die makuläre Dicke oder die Störung der äußeren Netzhautschichten, zur Prognosebestimmung der DRP zur Verfügung [3].

Prophylaxe

Die wichtigsten beeinflussbaren Risikofaktoren für die Entstehung einer diabetischen Retinopathie sind die Hypertonie, eine ungenügende Blutzuckereinstellung, Adipositas und Dyslipidämie.

Somit ist zur Vorbeugung einer DRP neben den regelmäßigen augenärztlichen Kontrollen eine gute Blutdruckkontrolle und Blutzuckerkontrolle entscheidend. Eine gesunde Lebensweise mit regelmäßiger körperlicher Aktivität, einer ausgewogenen Ernährung und einem gesunden Körpergewicht kann dazu beitragen das Risiko für diabetische Komplikationen zu verringern [3].