Biologische Barrieren inhalierbarer mRNA-Impfstoffe
Respiratorische Erreger wie SARS-CoV-2, Influenzaviren- oder RSV infizieren primär die Schleimhäute der oberen und unteren Atemwege. Parenteral applizierte Impfstoffe induzieren jedoch häufig nur eine begrenzte lokale mukosale Immunantwort. Inhalierbare mRNA-Impfstoffe könnten diese Lücke schließen, indem sie direkt an der Eintrittspforte der Erreger eine lokale Immunität, einschließlich sekretorischer IgA-Antworten, auslösen.
Die Entwicklung entsprechender Impfstoffplattformen wird jedoch durch mehrere Faktoren limitiert:
- die hochviskose Schleimschicht der Atemwege (Airway-Mucus),
- den enzymatischen Abbau freier mRNA,
- die ineffiziente Transfektion antigenpräsentierender Zellen,
- sowie strukturelle Schäden an mRNA-Formulierungen während der Aerosolisierung.
Der PLGA/PBAE-Hybridnanocarrier: Aufbau und Wirkprinzip
In einer in Cell Biomaterials veröffentlichten Studie wurde ein hybrider Polymer-Nanocarrier entwickelt, der Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) mit poly(β-amino ester) (PBAE) kombiniert. Ziel war es, die Vorteile beider Materialien in einem mehrstufigen Transportsystem zu vereinen.
Mehrstufiger Wirkmechanismus:
- Stabilisierung der mRNA:
Die PLGA-Komponente schützt die mRNA während des Transports und unterstützt eine zeitlich kontrollierte Freisetzung im endosomalen Milieu. - Endosomale Freisetzung:
PBAEs fördern über pH-abhängige Ladungseffekte und Membrandestabilisierung die endosomale Flucht der mRNA in das Zytosol. - Effiziente zytosolische Freisetzung:
Im neutraleren intrazellulären Milieu lösen sich die elektrostatischen Wechselwirkungen, sodass die mRNA für die Translation verfügbar wird.
Zentrale präklinische Ergebnisse
Verbesserte Expression in antigenpräsentierenden Zellen
In murinen und humanen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) führte die PLGA/PBAE-Formulierung zu einer bis zu zehnfach höheren Reporterprotein-Expression im Vergleich zu freier mRNA. Gleichzeitig wurden die Antigendarstellung über MHC-I (Major Histocompatibility Complex Klasse I, wichtig für die Aktivierung von zytotoxischen CD8⁺-T-Zellen) und MHC-II (Major Histocompatibility Complex Klasse II, wichtig für die Aktivierung von CD4⁺-T-Helferzellen) deutlich verbessert, was die potenzielle Effektivität der Immunantwort unterstützt.
Penetration der Schleimschicht der Atemwege
Im Air-Liquid-Interface-Modell mit bronchialen Calu-3-Epithelzellen konnte der Hybridnanocarrier die Schleimschicht effektiv durchdringen und mRNA unterhalb des Mucus abliefern – eine zentrale Voraussetzung für nachfolgende Immunzellaktivierung.
Hohe Effizienz in humanen Lungengewebeschnitten (hPCLS)
In ex vivo untersuchten humanen präzisionsgeschnittenen Lungenschnitten verteilten sich die Nanopartikel sowohl in Bronchien als auch in Alveolen und erzielten eine deutlich höhere Proteinexpression als reine PBAE-Polyplexe.
Stabilität bei Aerosolisierung
Bei der Vernebelung mittels Vibrating-Mesh-System blieben Partikelgröße, mRNA-Integrität und Transfektionseffizienz weitgehend erhalten. Im Vergleich zu lipidbasierten Nanopartikeln zeigte der Hybridnanocarrier eine geringere mRNA-Degradation und eine höhere funktionelle Stabilität.
Bedeutung für die Pneumologie
Für die Pneumologie ist insbesondere relevant, dass der Hybridnanocarrier auch unter Bedingungen einer ausgeprägten Schleimbarriere funktionsfähig bleibt, was ein zentrales Problem bei chronisch entzündlichen Atemwegserkrankungen wie Asthma oder COPD darstellt. Perspektivisch eröffnet die Plattform neue Möglichkeiten für:
- inhalierbare Impfstoffe gegen respiratorische Virusinfektionen,
- lokale mRNA-basierte Immunmodulation in der Lunge,
- sowie gentherapeutische Ansätze mit begrenzter systemischer Exposition.
Die vorliegenden Ergebnisse basieren ausschließlich auf präklinischen Modellen. Klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit inhalierbarer mRNA-Impfstoffe liegen bislang nicht vor.
