Entzündungsreaktionen sind wesentliche Mechanismen der angeborenen und adaptiven Immunabwehr. Sie dienen dem Schutz des Organismus vor Infektionen und Gewebeschäden. Bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) ist diese Schutzfunktion jedoch fehlgesteuert. Statt exogene Krankheitserreger zu bekämpfen, greifen Immunzellen körpereigenes, gesundes Gewebe an, insbesondere die Gelenkinnenhaut. Dies führt zu einer chronischen Entzündungsreaktion, die eine fortschreitende Gelenkzerstörung und systemische Komplikationen zur Folge haben kann.
Erhöhter Energiebedarf bei Entzündungen
Bei entzündlichen Prozessen steigt der Energiebedarf im betroffenen Gewebe signifikant an, da Immunzellen wie Monozyten und Makrophagen aktiviert werden und vermehrt Stoffwechselprozesse ablaufen. Dieser erhöhte Energieumsatz äußert sich unter anderem in einer lokalen Erwärmung, wie sie beispielsweise bei entzündeten Gelenken von Rheumapatienten beobachtet wird. Die Wärme entsteht durch die gesteigerte Durchblutung und den intensivierten Zellstoffwechsel, der zur Bekämpfung des Entzündungsreizes erforderlich ist.
Stresstests an Monozyten: Was passiert bei Energiemangel?
Das Team um Prof. Dr. Ulf Wagner, Leiter des Klinikbereichs Rheumatologie am Universitätsklinikum Leipzig, untersuchte, wie der Energiebedarf von Zellen mit Entzündungsreaktionen zusammenhängt [1]. In Laborexperimenten führten die Forschenden gezielte Stresstests an Monozyten durch. Die weißen Blutkörperchen wandern bei Entzündungsreizen aus dem Blut ins Gewebe und entwickeln sich dort zu Makrophagen. Diese spielen eine Schlüsselrolle bei der Erstabwehr von Infektionen.
Durch den Entzug von Sauerstoff und Glukose wurde untersucht, wie die Monozyten auf diese Stresssituation reagieren. Die Untersuchung zeigte, dass die Monozyten unter Sauerstoff- und Glukosemangel nicht apoptotisch zerfallen, sondern stattdessen die Entzündungsreaktion verstärken. Verantwortlich für diesen Effekt ist das sogenannte NLRP3-Inflammasom, ein Multiproteinkomplex, der als intrazellulärer Sensor fungiert und bei metabolischem Stress aktiviert wird. Seine Aktivierung führt zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1 Beta (IL-1β), die eine zentrale Rolle bei der Verstärkung und Aufrechterhaltung entzündlicher Prozesse spielen.
Der molekulare Mechanismus: Die Schlüsselrolle von Rac1
Eine zentrale Erkenntnis der Studie [2] betrifft das Protein Rac1, welches für die Funktion der Monozyten essenziell ist. Rac1 wird normalerweise durch einen biochemischen Prozess namens Prenylierung an die Zellmembran gebunden.
„Bei Sauerstoff- und Zuckermangel wird dieses Protein nicht korrekt verändert und aktiviert dadurch das NLRP3-Inflammasom. Somit verstärkt sich die Entzündungsreaktion“, erklärt Professor Wagner.
Potenzial für neue Therapieansätze?
Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Studie ist, dass die Hemmung von Rac1 die Entzündungsreaktion abschwächen kann. In Experimenten führte die Hemmung des Proteins zu einer verminderten Freisetzung von IL-1β. Dieses Ergebnis könnte neue Möglichkeiten für therapeutische Ansätze eröffnen.
Bisher wurde mit Wirkstoffen experimentiert, die für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis nicht zugelassen sind und daher im Rahmen eines Off-Label-Use eingesetzt werden. Für die Zukunft sieht Professor Wagner dennoch Potenzial: „Das Ziel muss die Entwicklung besser verträglicher, spezifischer Rac1-Hemmer sein.”
Bedeutung für die klinische Praxis
Ein bereits zugelassenes Medikament, das in ähnlicher Weise wirken könnte, ist Azathioprin. Dieser Wirkstoff, der immunsuppressive Eigenschaften besitzt, wird heute, aufgrund der Verfügbarkeit modernerer Therapien, allerdings nur noch selten bei RA eingesetzt. Die Leipziger Forschungsergebnisse zeigen dennoch, dass etablierte Medikamente als Basis für neue Therapieansätze dienen können.
“Wir hoffen, dass unsere Forschungsergebnisse langfristig zu neuen Diagnose- und Therapiemöglichkeiten bei entzündlich-rheumatischen und inflammatorischen Erkrankungen führen.“, fasst Prof. Wagner zusammen.
Von der Grundlagenforschung zur Anwendung
Die Studienergebnisse unterstreichen die Bedeutung der rheumatologischen und immunologischen Grundlagenforschung. Der nächste Schritt ist die Entwicklung von Wirkstoffen, die gezielt den beschriebenen Mechanismus regulieren können. Die Forschung könnte somit den Weg zu verbesserten Therapien ebnen, die nicht nur effektiver, sondern auch besser verträglich sind.
