Azathioprin

Anwendung

Der Wirkstoff Azathioprin wird in Kombination mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln als Basistherapie zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach allogener Transplantation von Nieren, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas eingesetzt. Als Monotherapie oder in Kombination mit Glucocorticoiden, wenn diese nicht ausreichend wirksam sind oder nicht vertragen werden, wird Azathioprin bei folgenden immunologisch bedingen Erkrankungen angewendet:

• Schwere Formen der aktiven rheumatoide Arthritis, die mit Basistherapeutika (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) nicht kontrolliert werden können
• Systemischer Lupus erythematodes
• Dermatomyositis und Polymyositis
• Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid 
• Chronisch aktive Autoimmunhepatitis
• Polyarteriitis nodosa
• Autoimmune hämolytische Anämie
• Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Schwere oder mäßig schwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
• Generalisierte Myasthenia gravis
• Schubförmige Multiple Sklerose
• Behçet-Krankheit

Im Rahmen eines Off-label-use wird Azathioprin bei der Behandlung von Neurodermitis eingesetzt, wenn die Mittel der ersten Wahl Ciclosporin und Dupilumab nicht wirksam oder kontraindiziert sind.

Anwendungsart

Die Anwendung von Azathioprin erfolgt hauptsächlich oral in Form von Tabletten mit ausreichend Flüssigkeit, entweder nüchtern oder, um das Risiko von Übelkeit zu verringern, nach einer Mahlzeit. Der Patient sollte sich für eine Einnahme-Art entscheiden, um konstante Wirkspiegel zu erreichen. Azathioprin sollte nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden. Die Einnahme sollte mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 Stunden nach dem Konsum von Milch oder Milchprodukten erfolgen.

Azathioprin ist auch als Suspension zum Einnehmen verfügbar. Diese sollte vor der Anwendung geschüttelt werden. Nach jeder Dosis ist ein Schluck Wasser zu trinken, um sicherzustellen, dass die Dosis genau und einheitlich dem Magen zugeführt wird.

Falls die orale Gabe nicht möglich ist, kann Azathioprin intravenös injiziert werden. Es sollte jedoch schnellstmöglich zur oralen Einnahme zurückgekehrt werden.

Tritt unter der Therapie mit Azathioprin innerhalb von 3 bis 6 Monaten keine Besserung ein, sollte das ausschleichende Absetzten des Wirkstoffs unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.

Wirkmechanismus

Azathioprin wirkt auf verschiedene Weisen immunsuppressiv, der genaue Wirkmechanismus ist jedoch nicht bekannt. Nach Resorption wird das Prodrug fast vollständig in den aktiven Metaboliten 6-Mercaptopurin und in 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespalten. 6- Mercaptopurin passiert rasch die Zellmembranen und wird intrazellulär durch Ribosylierung und Phosphorylierung in verschiedene Purin-Thio-Analoga überführt, darunter das wichtigste aktive Nukleotid Thioinosinsäure. Dieses blockiert als Substrat- bzw. Produktanalogon verschiedene Enzyme der Nucleinsäure-Biosynthese. Weiterhin wird der Metabolit zu etwa 30% als falsches Substrat in die DNA eingebaut und es kommt so zum Kettenabbruch sowie zur Hemmung der Replikation. Zudem wird angenommen, dass Azathioprin SH-Gruppen von Proteinen alkyliert.

Die Folge dieser Mechanismen ist vor allem eine Wachstumshemmung von B- und T-Lymphozyten. Anders als andere Zellen synthetisieren Lymphozyten ihre Nukleotide zum großen Teil neu und gewinnen sie nicht über den sogenannten „salvage pathway“ zurück. Daher ist die Hemmung der Lymphozytenproliferation durch Azathioprin relativ selektiv und die unerwünschte Immunantwort bei Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßungen wird unterdrückt.

Nicht alle Wirkungen von Azathioprin sind durch die Umwandlung in 6-Mercaptopurin erklärbar. So ist die Aktivität des 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazols bisher nicht vollständig geklärt. Es scheint im Vergleich zu 6-Mercaptopurin jedoch die Azathioprin-Aktivität in verschiedenen Systemen zu modifizieren.

Pharmakokinetik

Resorption

• Azathioprin wird nach der Einnahme gut im gesamten Gastrointestinaltrakt resorbiert, die Resorptionsrate unterliegt jedoch interindividuellen Schwankungen. 
• Nach 1 bis 2 Stunden werden Spitzenplasmakonzentrationen erreicht. 
• Der vollständige Wirkeintritt erfolgt erst nach mehreren Wochen bis Monaten und hält auch nach Absetzen der Therapie einige Zeit an.

Verteilung

• Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Etwa 30 % des Wirkstoffs sind dabei an Plasmaproteine gebunden, etwa 12,5 % gelangen in die Zerebrospinalflüssigkeit.

Metabolismus

• Die Biotransformation des Prodrugs Azathioprin zum aktiven Metaboliten 6-Mercaptopurin erfolgt rasch. Es gibt allerdings keine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Azathioprin und 6-Mercaptopurin und der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azathioprin.
• 6-Mercaptopurin wird durch die Xanthinoxidase zur inaktiven, eliminierbaren Thioharnsäure umgewandelt. Weiterhin ist das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) an der Biotransformation zu unwirksamen Metaboliten beteiligt. Bei etwa 10 % der Patienten liegt ein heterozygoter Polymorphismus im Gen der TPMT vor, der die Enzymaktivität um etwa die Hälfte reduziert. Als Folge kommt es zur erhöhten Toxizität von Azathioprin.

Elimination

• Die Elimination erfolgt in Form der inaktiven Thioharnsäure vor allem renal. In den ersten 24 Stunden nach der Einnahme werden bis zu 50 % des Wirkstoffs mit dem Urin ausgeschieden, 10 % davon unverändert. Innerhalb von 48 Stunden werden weitere 12,6 % mit den Fäzes eliminiert.
• Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung aktiver Metaboliten vermindert. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist zum einen der Metabolismus in aktive Formen eingeschränkt sowie zum anderen der Abbau zu eliminierbaren Metaboliten reduziert.

Dosierung

Die Dosierung von Azathioprin erfolgt individuell in Abhängigkeit von der Indikation sowie der hämatologischen Verträglichkeit und therapeutischen Wirkung.

Die Dosis bei Transplantationspatienten beträgt initial 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag und die Erhaltungsdosis zwischen 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Therapiedauer ist aufgrund der Gefahr von Abstoßungsreaktionen unbegrenzt, selbst wenn nur niedrige Dosen möglich sind.

Bei chronisch-aktiver Hepatitis liegt die Dosierung bei 1,0 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose und Myasthenia gravis werden Tagesdosen von 2 bis 3 mg/kg Körpergewicht eingenommen.

Bei anderen Erkrankungen, die mit Azathioprin behandelt werden, liegt die Anfangsdosis bei 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Nach dem Wirkeintritt wird auf die niedrigste mögliche wirksame Dosis reduziert, diese Erhaltungsdosis liegt in der Regel zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht und 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Bei Nieren- und/ oder leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz wird empfohlen die Dosierung im unteren Bereich des normalen Dosierschemas anzusiedeln.

Für Kinder und Jugendliche gelten grundsätzlich die gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene. Die Dosierung von Azathioprin bei Kindern mit Übergewicht sollte sich nach der oberen Dosisgrenze richten. Bei juveniler chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis, Polyarteritis nodosa und Multipler Sklerose liegen keine hinreichenden Daten vor.

Bei älteren Patienten liegen keine spezifischen Informationen vor, es wird die niedrigste mögliche Dosis und die Überwachung von Leber und Niere empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung der Xanthinoxidase-Hemmer Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol erfordert eine Dosisreduktion von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis.

Bei Enzymmangel durch Polymorphismen in den Genen der TPMT oder NUDT15 ist insbesondere bei homozygoten Trägern eine Dosisreduktion erforderlich. Allerdings ist eine optimale Initialdosis nicht bekannt.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten bei der Behandlung mit Azathioprin in ca. 15 % der Fälle auf. Die Art, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Wirkungen ist dabei abhängig von der Dosis, der Anwendungsdauer, den Grunderkrankungen des Patienten und der Begleittherapie.

Die wichtigste Nebenwirkung ist eine in der Regel reversible Knochenmarksdepression, die sehr häufig (in über 50 % der Fälle) in Form von Leukopenie, häufig als Thrombozytopenie und gelegentlich als Anämie auftritt.

Insbesondere bei Transplantatempfängern treten sehr häufig Infektionen und parasitäre Erkrankungen auf.

Es kommt zudem häufig zu gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Appetitlosigkeit mit gelegentlichem Erbrechen.

Azathioprin ist mutagen und potentiell karzinogen vor allem in Bezug auf lymphoproliferative Erkrankungen, Hautkrebs, Sarkome und In-situ-Karzinome der Cervix uteri.

Die vollständigen Angaben zu den Nebenwirkungen von Azathioprin sind der Fachinformation zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Azathioprin darf nicht zusammen mit Milch und Milchprodukten eingenommen werden, da diese das Enzym Xanthinoxidase enthalten, welches den Abbau des Wirkstoffs katalysiert. Die Einnahme sollte mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 Stunden nach dem Konsum von Milch oder Milchprodukten erfolgen.

Die Toxizität des Azathioprins wird durch die Kombination mit folgenden Wirkstoffen erhöht:

• Xanthinoxidase-Hemmer wie Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol (Dosisreduktion von Azathioprin auf 25 % der Ausgangsdosis). Für Febuxostat wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
• Aminosalicylate (Olsalazin, Mesalazin, Sulfasalazin) durch die Hemmung des Metabolismus über die TPMT
• Methotrexat über die Erhöhung der Konzentration von 6-Mercaptopurin
• Infliximab bei Morbus Crohn, vornehmlich in den ersten 3 Monaten
• Andere Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus
• ACE-Hemmer
• Trimetoprim/ Sulfamethoxazol
• Cimetidin
• Indometacin
• Ribavirin

Azathioprin verringert die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien (beispielsweise Curare, d-Tubocurarin, Pancuronium) und verstärkt die neuromuskuläre Blockade depolarisierender Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin.

Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin erhöht bei Lebendimpfstoffen die Gefahr für atypische Reaktionen und Infektionen, bei Totimpfstoffen ist eine verminderte Immunisierung wahrscheinlich.

Azathioprin verringert den Antikoagulationseffekt der Cumarine Warfarin und Acenocoumarol.

Kontraindikation

Bei der Gabe von Azathioprin sind folgende Kontraindikationen zu beachten:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den Metaboliten 6-Mercaptopurin
• Schwere Infektionen
• Schwere Störungen der Leber- oder Knochenmarksfunktion
• Pankreatitis
• Impfungen mit Lebendimpfstoffen, insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber
• Schwangerschaft, außer bei überwiegendem Nutzen gegenüber den Risiken
• Stillzeit
• Unwirksamkeit von Azathioprin bei Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom)

Schwangerschaft

Azathioprin ist teratogen und embryotoxisch im Tierversuch, die Belege für die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Der Wirkstoff geht in erheblichem Maße über die Plazenta und in die Fruchtblase über, sodass bei Neugeborenen die Gefahr der Leukopenie und Thrombozytopenie besteht. Zudem gibt es Berichte über Frühgeburten, verringerte Geburtsgewichte und spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition, insbesondere in Kombination mit Glucocorticoiden. 

Gelegentlich wurde über eine Schwangerschaftscholestase im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet. Eine frühzeitige Diagnose und das Absetzen der Azathioprin-Therapie können die Auswirkungen auf den Fötus minimieren. Azathioprin sollte daher in der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Bewertung unter sorgfältiger hämatologischer Überwachung der Mutter angewendet werden.

Sowohl bei Frauen als auch Männern ist eine Empfängnisverhütung während und mindestens 3 bis 6 Monate nach der Therapie mit Azathioprin angezeigt. Da das Arzneimittel die Wirkung von Intrauterinpessaren beeinträchtigt, ist hier eine zusätzliche Verhütungsmethode nötig.

Stillzeit

Der aktive Metabolit 6-Mercaptopurin wurde sowohl in der Vormilch als auch der Muttermilch nachgewiesen. Während der Stillzeit ist eine Behandlung mit Azathioprin kontraindiziert. Ist eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich, muss abgestillt bzw. das Stillen unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Durch Nebenwirkungen wie Schwindel und individuell auftretende Reaktionen ist die Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit durch Azathioprin vor allem in Kombination mit Alkohol möglich.

Anwendungshinweise

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass beim Teilen und der Entsorgung der Azathioprin-Tabletten darauf geachtet werden sollte das Einatmen und den Kontakt von Tablettenstaub mit der Haut zu vermeiden.

Um eine erhöhte Toxizität des Azathioprins durch einen TPMT-Polymorphismus zu vermeiden, ist eine Phänotyp-Bestimmung vor Therapiebeginn ratsam.

Überwachung

Aufgrund der toxischen Wirkungen von Azathioprin ist eine Überwachung verschiedener Parameter während der Therapie indiziert.

• TPMT-Testung: Vor Therapiebeginn kann eine genotypische oder phänotypische Testung auf TPMT-Mangel erwogen werden.
• Blutbild: Während der ersten 8 Wochen mindestens einmal wöchentlich Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl, anschließend monatlich, jedoch mindestens alle 3 Monate.
• Engmaschigere Kontrollen: Empfohlen bei hohen Dosierungen, höherem Alter, Nierenfunktionsstörung, leichter bis mäßiger Leber- oder Knochenmarksfunktionsstörung sowie Hypersplenismus.
• Leberfunktion: Regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion während der Behandlung.
• Infektionen und Blutungszeichen: Patienten sollten Infektionen, Fieber, ungeklärte Hämatome, Blutungen oder andere Hinweise auf eine Knochenmarksuppression umgehend melden.
• Antikoagulation: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cumarin-Antikoagulanzien sollte die Blutgerinnung überwacht werden.
• Impfungen: Nach Gabe von Totimpfstoffen kann eine Titerkontrolle sinnvoll sein, da die Immunantwort vermindert sein kann.
• Hautkrebsrisiko: Regelmäßige Hautuntersuchungen; Sonnen- und UV-Exposition möglichst vermeiden.
• Anästhesie: Wechselwirkungen mit Muskelrelaxanzien sollten vor operativen Eingriffen berücksichtigt werden.
• Tablettenhandhabung: Beim Teilen oder Entsorgen beschädigter Tabletten Kontakt mit Tablettenstaub sowie dessen Einatmen vermeiden.
• Pellagra: Azathioprin kann einen Nikotinsäuremangel (Pellagra) verursachen. Bei entsprechenden Haut-, Magen-Darm- oder neurologischen Symptomen sollte eine Dosisreduktion oder das Absetzen erwogen werden.
• PRES: Unter Azathioprin wurden Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Bei Symptomen wie Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Bewusstseins- oder Sehstörungen sollte Azathioprin abgesetzt und eine weitere Abklärung eingeleitet werden.
• Schwangerschaftscholestase: Schwangere sollten bei starkem Juckreiz ohne Hautausschlag umgehend ärztlichen Rat einholen, da dies auf eine Schwangerschaftscholestase hinweisen kann.

Weitere Informationen sind der Fachinformation zu entnehmen.