Azathioprin

Anwendung

Der Wirkstoff Azathioprin wird in Kombination mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln als Basistherapie zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach allogener Transplantation von Nieren, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas eingesetzt. Als Monotherapie oder in Kombination mit Glucocorticoiden, wenn diese nicht ausreichend wirksam sind oder nicht vertragen werden, wird Azathioprin bei folgenden immunologisch bedingen Erkrankungen angewendet:

• Schwere Formen der aktiven rheumatoide Arthritis, die mit Basistherapeutika (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) nicht kontrolliert werden können
• Systemischer Lupus erythematodes
• Dermatomyositis und Polymyositis
• Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid 
• Chronisch aktive Autoimmunhepatitis
• Polyarteriitis nodosa
• Autoimmune hämolytische Anämie
• Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Schwere oder mäßig schwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
• Generalisierte Myasthenia gravis
• Schubförmige Multiple Sklerose

Im Rahmen eines Off-label-use wird Azathioprin bei der Behandlung von Neurodermitis eingesetzt, wenn die Mittel der ersten Wahl Ciclosporin und Dupilumab nicht wirksam oder kontraindiziert sind.

Anwendungsart

Die Anwendung von Azathioprin erfolgt hauptsächlich oral in Form von Tabletten mit ausreichend Flüssigkeit, entweder nüchtern oder, um das Risiko von Übelkeit zu verringern, während den Mahlzeiten. Der Patient sollte sich für eine Einnahme-Art entscheiden, um konstante Wirkspiegel zu erreichen.

Falls die orale Gabe nicht möglich ist, kann Azathioprin intravenös injiziert werden. Es sollte jedoch schnellstmöglich zur oralen Einnahme zurückgekehrt werden.

Tritt unter der Therapie mit Azathioprin innerhalb von 3 bis 6 Monaten keine Besserung ein, sollte das ausschleichende Absetzten des Wirkstoffs unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.

Wirkmechanismus

Azathioprin wirkt auf verschiedene Weisen immunsuppressiv, der genaue Wirkmechanismus ist jedoch nicht bekannt. Nach Resorption wird das Prodrug fast vollständig in den aktiven Metaboliten 6-Mercaptopurin und in 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazol aufgespalten. 6- Mercaptopurin passiert rasch die Zellmembranen und wird intrazellulär durch Ribosylierung und Phosphorylierung in verschiedene Purin-Thio-Analoga überführt, darunter das wichtigste aktive Nukleotid Thioinosinsäure. Dieses blockiert als Substrat- bzw. Produktanalogon verschiedene Enzyme der Nucleinsäure-Biosynthese. Weiterhin wird der Metabolit zu etwa 30% als falsches Substrat in die DNA eingebaut und es kommt so zum Kettenabbruch sowie zur Hemmung der Replikation. Zudem wird angenommen, dass Azathioprin SH-Gruppen von Proteinen alkyliert.

Die Folge dieser Mechanismen ist vor allem eine Wachstumshemmung von B- und T-Lymphozyten. Anders als andere Zellen synthetisieren Lymphozyten ihre Nukleotide zum großen Teil neu und gewinnen sie nicht über den sogenannten „salvage pathway“ zurück. Daher ist die Hemmung der Lymphozytenproliferation durch Azathioprin relativ selektiv und die unerwünschte Immunantwort bei Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßungen wird unterdrückt.

Nicht alle Wirkungen von Azathioprin sind durch die Umwandlung in 6-Mercaptopurin erklärbar. So ist die Aktivität des 1-Methyl-4-nitro-5-thioimidazols bisher nicht vollständig geklärt. Es scheint im Vergleich zu 6-Mercaptopurin jedoch die Azathioprin-Aktivität in verschiedenen Systemen zu modifizieren.

Pharmakokinetik

Resorption

Azathioprin wird nach der Einnahme gut im gesamten Gastrointestinaltrakt resorbiert, die Resorptionsrate unterliegt jedoch interindividuellen Schwankungen. Nach 1 bis 2 Stunden werden Spitzenplasmakonzentrationen erreicht. Der vollständige Wirkeintritt erfolgt erst nach mehreren Wochen bis Monaten und hält auch nach Absetzen der Therapie einige Zeit an.

Verteilung

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Etwa 30% des Wirkstoffs sind dabei an Plasmaproteine gebunden, etwa 12,5% gelangen in die Zerebrospinalflüssigkeit.

Metabolismus

Die Biotransformation des Produgs Azathioprin zum aktiven Metaboliten 6-Mercaptopurin erfolgt recht langsam, sodass eine gleichmäßige und verzögerte Wirkung eintritt. Es gibt allerdings keine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Azathioprin und 6-Mercaptopurin und der therapeutischen Wirksamkeit oder Toxizität von Azathioprin.

6-Mercaptopurin wird durch die Xanthinoxidase zur inaktiven, eliminierbaren Thioharnsäure umgewandelt. Weiterhin ist das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) an der Biotransformation zu unwirksamen Metaboliten beteiligt. Bei 11% der Kaukasier liegt ein heterozygoter Polymorphismus im Gen der TPMT vor, der die Enzymaktivität um etwa die Hälfte reduziert. Als Folge kommt es zur erhöhten Toxizität von Azathioprin.

Elimination

Die Elimination erfolgt in Form der inaktiven Thioharnsäure vor allem renal. In den ersten 24 Stunden nach der Einnahme werden bis zu 50% des Wirkstoffs mit dem Urin ausgeschieden, 10% davon unverändert. Innerhalb von 48 Stunden werden weitere 12,6% mit den Fäzes eliminiert.

Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung aktiver Metaboliten vermindert. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist zum einen der Metabolismus in aktive Formen eingeschränkt sowie zum anderen der Abbau zu eliminierbaren Metaboliten reduziert.

Dosierung

Die Dosierung von Azathioprin erfolgt individuell in Abhängigkeit von der Indikation sowie der hämatologischen Verträglichkeit und therapeutischen Wirkung.

Die Dosis bei Transplantationspatienten beträgt initial 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag und die Erhaltungsdosis zwischen 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Therapiedauer ist aufgrund der Gefahr von Abstoßungsreaktionen unbegrenzt, selbst wenn nur niedrige Dosen möglich sind.

Bei chronisch-aktiver Hepatitis liegt die Dosierung bei 1,0 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose und Myasthenia gravis werden Tagesdosen von 2 bis 3 mg/kg Körpergewicht eingenommen.

Bei anderen Erkrankungen, die mit Azathioprin behandelt werden, liegt die Anfangsdosis bei 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Nach dem Wirkeintritt wird auf die niedrigste mögliche wirksame Dosis reduziert, diese Erhaltungsdosis liegt in der Regel zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht und 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Bei Nieren- und/ oder leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz wird empfohlen die Dosierung im unteren Bereich des normalen Dosierschemas anzusiedeln.

Für Kinder und Jugendliche gelten grundsätzlich die gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene. Die Dosierung von Azathioprin bei Kindern mit Übergewicht sollte sich nach der oberen Dosisgrenze richten. Bei juveniler chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis, Polyarteritis nodosa und Multipler Sklerose liegen keine hinreichenden Daten vor.

Bei älteren Patienten liegen keine spezifischen Informationen vor, es wird die niedrigste mögliche Dosis und die Überwachung von Leber und Niere empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung der Xanthinoxidase-Hemmer Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol erfordert eine Dosisreduktion von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis.

Bei Enzymmangel durch Polymorphismen in den Genen der TPMT oder NUDT15 ist insbesondere bei homozytogen Trägern eine Dosisreduktion erforderlich. Allerdings ist eine optimale Initialdosis nicht bekannt.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten bei der Behandlung mit Azathioprin in ca. 15% der Fälle auf. Die Art, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Wirkungen ist dabei abhängig von der Dosis, der Anwendungsdauer, den Grunderkrankungen des Patienten und der Begleittherapie.

Die wichtigste Nebenwirkung ist eine in der Regel reversible Knochenmarksdepression, die sehr häufig (in über 50 % der Fälle) in Form von Leukopenie, häufig als Thrombozytopenie und gelegentlich als Anämie auftritt.

Insbesondere bei Transplantatempfängern treten sehr häufig Infektionen und parasitäre Erkrankungen auf.

Es kommt zudem sehr häufig zu gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Appetitlosigkeit mit gelegentlichem Erbrechen.

Azathioprin ist mutagen und potentiell karzinogen vor allem in Bezug auf lymphoproliferative Erkrankungen, Hautkrebs, Sarkome und In-situ-Karzinome der Cervix uteri.

Wechselwirkungen

Azathioprin darf nicht zusammen mit Milch und Milchprodukten eingenommen werden, da diese das Enzym Xanthinoxidase enthalten, welches den Abbau des Wirkstoffs katalysiert.

Die Toxizität des Azathioprins wird durch die Kombination mit folgenden Wirkstoffen erhöht:

• Xanthinoxidase-Hemmer wie Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol und Febuxostat
• Aminosalicylate (Olsalazin, Mesalazin, Sulfasalazin) durch die Hemmung des Metabolismus über die TPMT
• Methotrexat über die Erhöhung der Konzentration von 6-Mercaptopurin
• Infliximab bei Morbus Crohn, vornehmlich in den ersten 3 Monaten
• Andere Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus
• ACE-Hemmer
• Trimetoprim/ Sulfamethoxazol
• Cimetidin
• Indometacin
• Ribavirin

Azathioprin verringert die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien (beispielsweise Curare, d-Tubocurarin, Pancuronium) und verstärkt die neuromuskuläre Blockade depolarisierender Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin.

Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin erhöht bei Lebendimpfstoffen die Gefahr für atypische Reaktionen und Infektionen, bei Totimpfstoffen ist eine verminderte Immunisierung wahrscheinlich.

Azathioprin verringert den Antikoagulationseffekt der Cumarine Warfarin und Phenprocoumon.

Kontraindikation

Bei der Gabe von Azathioprin sind folgende Kontraindikationen zu beachten:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den Metaboliten 6-Mercaptopurin
• Schwere Infektionen
• Schwere Störungen der Leber- oder Knochenmarksfunktion
• Pankreatitis
• Impfungen mit Lebendimpfstoffen, insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber
• Schwangerschaft, außer bei überwiegendem Nutzen gegenüber den Risiken
• Stillzeit
• Unwirksamkeit von Azathioprin bei Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom)

Schwangerschaft

Azathioprin ist teratogen und embryotoxisch im Tierversuch, die Belege für die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Der Wirkstoff geht in geringer Konzentration in das Fruchtwasser und das fetale Blut über, sodass bei Neugeborenen die Gefahr der Leukopenie und Thrombozytopenie besteht. Zudem gibt es Berichte über Frühgeburten, verringerte Geburtsgewichte und spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition, insbesondere in Kombination mit Glucocorticoiden. Azathioprin sollte daher in der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Bewertung unter sorgfältiger hämolytischer Überwachung der Mutter angewendet werden.

Sowohl bei Frauen als auch Männern ist eine Empfängnisverhütung während und mindestens 3 bis 6 Monate nach der Therapie mit Azathioprin angezeigt. Da das Arzneimittel die Wirkung von Intrauterinpessaren beeinträchtigt, ist hier eine zusätzliche Verhütungsmethode nötig.

Stillzeit

Der aktive Metabolit 6-Mercaptopurin wurde sowohl in der Vormilch als auch der Muttermilch nachgewiesen. Daher soll Azathioprin in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Durch Nebenwirkungen wie Schwindel und individuell auftretende Reaktionen ist die Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit durch Azathioprin vor allem in Kombination mit Alkohol möglich.

Anwendungshinweise

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass beim Teilen und der Entsorgung der Azathioprin-Tabletten darauf geachtet werden sollte das Einatmen und den Kontakt von Tablettenstaub mit der Haut zu vermeiden.

Um eine erhöhte Toxizität des Azathioprins durch einen TPMT-Polymorphismus zu vermeiden, ist eine Phänotyp-Bestimmung vor Therapiebeginn ratsam.

Überwachung

Aufgrund der toxischen Wirkungen von Azathioprin ist eine Überwachung verschiedener Parameter während der Therapie indiziert.

Die häufigste Nebenwirkung ist eine Myelosuppression. Aus diesem Grund sollte während der ersten 8 Wochen der Behandlung mindestens einmal wöchentlich ein Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl angefertigt werden. Im weiteren Verlauf der Therapie sollte das Blutbild mindestens einmal im Monat und nicht seltener als alle drei Monate kontrolliert werden.

Häufigere Kontrollen sind nötig bei hohen Dosierungen, älteren Patienten, Nierenfunktionsstörungen, leichten bis mäßigen Leber- sowie Knochenmarksfunktionsstörungen und Milzüberfunktion.

Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, ihren behandelnden Arzt unverzüglich über alle Anzeichen einer Infektion, Fieber, ungeklärte blaue Flecken oder Blutungen und andere Anzeichen, die auf eine Knochenmarksuppression hindeuten, zu informieren.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Antikoagulantien des Cumarin-Typs sollte die Blutgerinnung überwacht werden.

Da das Ansprechen auf Totimpfstoffe unter der Therapie mit Azathioprin vermindert sein kann, sollte eine Titerbestimmung durchgeführt werden.

Azathioprin erhöht das Risiko für Hautkrebs. Daher sollten regelmäßige Untersuchung erfolgen und die Haut keiner übermäßigen Sonnen- bzw. UV-Strahlung ausgesetzt werden.

Die Wechselwirkungen von Azathioprin mit Muskelrelaxanzien sollten bei der Planung einer Anästhesie berücksichtigt werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.