Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, deren Pathogenese durch ein komplexes Zusammenspiel genetischer, immunologischer und umweltbedingter Faktoren geprägt ist. Trotz erheblicher Fortschritte durch zielgerichtete Therapien besteht weiterhin Bedarf an neuen Zielstrukturen und einer besseren biologischen Charakterisierung der Erkrankung. Eine in 'Cell' veröffentlichte internationale Proteogenomik Analyse unter Leitung von Forschern der Queen Mary University of London und des Berlin Institute of Health in der Charité liefert hierzu neue Erkenntnisse. Ziel war es, genetische Faktoren zu identifizieren, die die Konzentration zirkulierender Proteine beeinflussen, und diese mit Krankheitsmechanismen sowie potenziellen therapeutischen Ansatzpunkten zu verknüpfen.
Größte Proteogenomik-Analyse ihrer Art
Für die Untersuchung wurden Daten von bis zu 78.664 Teilnehmern aus 38 internationalen Kohorten zusammengeführt. Die Forscher analysierten 1.116 Blutproteine und identifizierten mehr als 24.000 Protein-quantitative Trait Loci (pQTLs), die mit der Regulation dieser Proteine assoziiert waren. Mithilfe genetischer Analysen und maschineller Lernverfahren wurden Gene, Signalwege, Gewebe und Zelltypen identifiziert, die an der Regulation zirkulierender Proteine beteiligt sind. Als besonders relevanter biologischer Prozess erwies sich die N-verknüpfte Glykosylierung, die eine wichtige Rolle bei Faltung, Transport und Sekretion von Proteinen spielt.
Proteogenomische Daten rücken TYK2 in den Fokus
Ein Schwerpunkt der Analyse lag auf der Verknüpfung proteogenomischer Daten mit genetischen Krankheitsassoziationen. Dabei untersuchten die Forschenden systematisch, ob sich aus den identifizierten Protein-Signaturen Hinweise auf bestehende oder neue therapeutische Strategien ableiten lassen. Im Fall der rheumatoiden Arthritis fanden die Wissenschaftler mehrere sich ergänzende genetische und biomedizinische Hinweise, die TYK2 als potenziell relevante Zielstruktur unterstützen. Die Daten deuten darauf hin, dass TYK2-Inhibitoren, die bereits bei Psoriasis eingesetzt werden, auch für Patienten mit rheumatoider Arthritis von Interesse sein könnten.
Proteogenomik als Werkzeug für Präzisionsmedizin
Die Studie zeigt, wie die Verknüpfung groß angelegter genetischer und proteomischer Datensätze dazu beitragen kann, Krankheitsmechanismen besser zu verstehen und potenzielle Therapieansätze zu identifizieren. Dr. Mine Koprulu, Erstautorin der Studie, erklärte: „Wir sind an einem Punkt, an dem Messungen über fast allen Ebenen der Biologie möglich sind und ganz neue Einblicke in die menschliche Physiologie geben können.“ Die identifizierten Zusammenhänge erfordern weitere Untersuchungen, so die Autoren. Die Ergebnisse liefern jedoch ein Beispiel dafür, wie Proteogenomik genutzt werden kann, um potenzielle Zielstrukturen für die Arzneimittelentwicklung und mögliche neue Anwendungsgebiete bestehender Therapien aufzudecken.
