Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) leiden häufig unter einer Beteiligung des Gastrointestinaltrakts, die sich in belastenden Symptomen wie Blähungen, Diarrhö, Obstipation und und fäkale Inkontinenz verursachen kann. Die aktuellen Behandlungsoptionen sind begrenzt und oft unzureichend. Es ist bekannt, dass ein verändertes Darmmikrobiom von SSc-Patienten im Vergleich zu gesunden Individuen mit gastrointestinalen Symptomen assoziiert ist.
Dies liefert die Rationale für therapeutische Ansätze wie die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). Eine frühere Pilotstudie mit einem standardisierten, anaerob kultivierten humanen intestinalen Mikrobiom (ACHIM), das aus Fäzes eines einzelnen gesunden Spenders gewonnen wird, deutete auf eine mögliche Linderung von Blähungen und Diarrhö bei SSc-Patienten hin.
Phase-II-Studie zu Stuhltransplantation bei SSc
Nun wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Studie aus Norwegen die Wirksamkeit von einer Stuhltransplantation im Vergleich zu Placebo untersucht bei erwachsenen SSc-Patienten mit mittelschweren bis schweren unteren gastrointestinalen Symptomen wie Diarrhö oder Blähungen.
Den Patienten wurden endoskopisch entweder ein ACHIM- oder ein Placebo-Präparat in das distale Duodenum verabreicht in Woche null und Woche zwei. Primärer Endpunkt war die Veränderung des Scores für das jeweils belastendste Symptom (Blähungen oder Diarrhö) von Studienbeginn bis Woche zwölf, bewertet anhand des UCLA-SCTC GIT 2.0 (University of California Los Angeles Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract 2.0).
Insgesamt wurden 67 Patienten randomisiert und erhielten entweder ACHIM (n=33) oder Placebo (n=34). Das mittlere Alter der Teilnehmer lag bei 58,9 Jahren, und 93 % waren weiblich. Alle 67 randomisierten Teilnehmer erhielten die erste Studienintervention und wurden in die Intention-to-treat(ITT)-Analyse eingeschlossen. 65 Teilnehmer erhielten auch die zweite Intervention.
Keine signifikante Verbesserung von Blähungen oder Diarrhö
Die Veränderung des Scores für das schlimmste untere gastrointestinale Symptom von Woche null bis Woche zwölf unterschied sich nicht signifikant zwischen den Teilnehmern, die eine FMT erhielten (mittlere Veränderung: -0,13; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: -0,37 bis 0,11) und denen, die Placebo erhielten (mittlere Veränderung: -0,33; 95 %-KI: -0,57 bis -0,09).
Numerisch war die Verbesserung in der Placebo-Gruppe im Durchschnitt größer, wies jedoch zugleich eine größere Variabilität auf. nteressanterweise unterschieden sich die Kurvenverläufe der Symptomveränderung ab Woche zwei unterschiedlich, mit dem größten Unterschied zwischen den Gruppen in Woche vier, zugunsten von Placebo. Es gab auch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderungen im Gesamtscore des UCLA-SCTC GIT 2.0 sowie in den Subscores für Diarrhö und Blähungen.
Verträglichkeitsprofil und mikrobielle Veränderungen
Die Rate an unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen vergleichbar: 16 Teilnehmer (48 %) in der ACHIM-Gruppe und 19 (56 %) in der Placebo-Gruppe berichteten über ein oder mehrere Ereignisse. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit und Bauchschmerzen, die in der Regel nur von kurzer Dauer waren.
Es traten vier schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf: drei in der FMT-Gruppe (Myokardinfarkt, transverse Myelitis, submukosale intestinale Perforation während der Endoskopie) und eines in der Placebo-Gruppe (akute Bauchschmerzen). Die Perforation wurde wenige Stunden nach der Endoskopie festgestellt; der Patient erholte sich nach intravenöser Antibiose vollständig.
Die Mikrobiomanalysen zeigten keine signifikanten Veränderungen der Alpha-Diversität. Die Alpha-Diversität beschreibt, wie viele verschiedene Mikroorganismenarten in einer Probe vorhanden sind und wie gleichmäßig diese verteilt sind. Es wurden jedoch quantitative Unterschiede in der Häufigkeit spezifischer Bakterienspezies zwischen der ACHIM- und der Placebo-Gruppe im Studienverlauf beobachtet, was auf ein Engraftment von Bakterien aus den ACHIM-Präparaten hinweisen könnte.
Fehlende Wirksamkeit bei bestehenden Risiken
In dieser Phase-II-Studie konnte ein standardisiertes mikrobielles Produkt nicht bei der Therapie von Blähungen und Diarrhö bei SSc-Patienten überzeugen. Zusätzlich muss bedacht werden, dass die zur Applikation angewandte Duodenoskopie nicht risikofrei ist, wie sich auch bei dem in der Studie betroffenen Patienten mit einer intestinalen Perforation zeigte. Zukünftig könnte dieses Problem durch die Verwendung einer Kapsel gelöst werden.
Eine Stärke der Studie ist das randomisierte, placebokontrollierte Design sowie der Einsatz eines standardisierten und gut charakterisierten Mikrobiomprodukts. Auch das gewählte Outcome basiert auf einem validierten und für die Fragestellung zugeschnittenen Fragebogen.
Die unerwartete Verbesserung der Symptome auf Gruppenebene bereits zwischen dem Screening-Besuch und dem Studienstart könnte die Identifizierung signifikanter Verbesserungen erschwert haben. Dies könnte auf einen Reporting-Bias oder einen Effekt des Fastens vor der Intervention zurückzuführen sein.
