Atorvastatin

Anwendung

Atorvastatin wird angewendet bei:

• Primärer Hypercholesterinämie (einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie)
• Kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie (Typ IIa und IIb nach Fredrickson)
• Homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 
• Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Erwachsenen mit hohem Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis

Anwendungsart

Atorvastatin wird als Film- oder Kautablette (in der Pädiatrie) peroral verabreicht. Kautabletten können auch direkt geschluckt werden, dies beeinflusst die Wirkung nicht. Ebenso kann die Einnahme unabhängig von Mahlzeiten erfolgen.

Wirkmechanismus

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase und hemmt damit den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der hepatischen Cholesterinbiosynthese. Die verminderte intrazelluläre Cholesterinkonzentration aktiviert über die Dissoziation des SCAP/SREBP-2-Komplexes vom endoplasmatischen Retikulum eine proteolytische Spaltung von SREBP-2, das anschließend als Transkriptionsfaktor in den Zellkern transloziert.

Dort induziert SREBP-2 die Expression des LDL-Rezeptors (LDLR) sowie weiterer Gene des Lipidstoffwechsels. Die vermehrte LDLR-Expression auf Hepatozyten führt zu einer gesteigerten Aufnahme und Clearance zirkulierender LDL-Partikel aus dem Plasma. Zusätzlich vermindert Atorvastatin die hepatische VLDL-Synthese und -Sekretion, wodurch die LDL-Vorstufen reduziert werden. 

Darüber hinaus resultieren aus der Hemmung der Mevalonat-Synthese verminderte Isoprenoid-Zwischenprodukte (z. B. Farnesyl- und Geranylgeranylpyrophosphat), was die Prenylierung kleiner G-Proteine beeinflusst und pleiotrope Effekte auf endotheliale Funktion, Entzündungsprozesse und Plaquestabilität begünstigt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Rasche orale Resorption
• T_max nach ca. 1–2 Stunden 
• Dosisproportionale Zunahme der systemischen Exposition
• Absolute Bioverfügbarkeit ca. 12 %
• Nahrungsaufnahme beeinflusst die LDL-Senkung klinisch nicht relevant

Verteilung

• Hohe Plasmaeiweißbindung (>98 %) 
• Verteilungsvolumen ca. 381 l
• Wirksame Konzentration primär hepatisch

Metabolismus

• Hepatische Metabolisierung überwiegend über CYP3A4 
• Bildung aktiver ortho- und para-hydroxylierter Metaboliten
• Aktive Metaboliten tragen wesentlich zur HMG-CoA-Reduktase-Hemmung bei
• Kein Prodrug: Das Ausgangsmolekül ist selbst pharmakologisch aktiv

Elimination

• Elimination überwiegend biliär nach hepatischer Metabolisierung 
• <2  % renal ausgeschieden
• Plasmahalbwertszeit ca. 14 Stunden
• Effektive Hemmwirkung durch aktive Metaboliten 20–30 Stunden

Dosierung

Erwachsene

Primäre Hypercholesterinämie/Gemischte Hyperlipidämie

• Initial: 10 mg einmal täglich
• Maximal: 80 mg einmal täglich

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

• Initial: 10 mg täglich
• Titration bis 40 mg täglich, bei Bedarf Steigerung auf 80 mg täglich
  oder 40 mg + Gallensäurebinder

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

• 10–80 mg täglich
• Als Ergänzung zu weiteren lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese)

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

• 10 mg täglich (Studienbasis)
• Höhere Dosierung möglich zur Erreichung leitliniengerechter LDL-Zielwerte

Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

• Initial: 10 mg täglich
• Steigerung je nach Ansprechen
• Maximal: 80 mg täglich
• Dosisanpassung in ≥4-Wochen-Intervallen

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (>70 Jahre)

• Keine generelle Dosisanpassung erforderlich

Niereninsuffizienz

• Keine Dosisanpassung erforderlich

Leberinsuffizienz

• Vorsicht bei eingeschränkter Leberfunktion
• Kontraindiziert bei aktiver Lebererkrankung

Dosisbegrenzungen bei Komedikation

• Elbasvir/Grazoprevir → max. 20 mg/Tag
• Letermovir → max. 20 mg/Tag
• Glecaprevir/Pibrentasvir → kontraindiziert 

Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥1 % bis <10 %) sind:

• Nasopharyngitis
• Myalgie
• Arthralgie
• Schmerzen in den Extremitäten
• Kopfschmerzen
• Gastrointestinale Beschwerden (z. B. Verstopfung, Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie)
• Erhöhte Lebertransaminasen
• Erhöhte Kreatinkinase (CK)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Atorvastatin zu beachten:

• Starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Clarithromycin, Telithromycin, Azol-Antimykotika, HIV-Proteasehemmer, Ciclosporin): Deutliche Erhöhung der Atorvastatin-Plasmaspiegel, Erhöhtes Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse
• Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Fluconazol): Moderate Expositionserhöhung
• Transporter-Inhibitoren (OATP1B1/1B3, BCRP, P-gp) (z. B. Ciclosporin, Letermovir): Erhöhte systemische Exposition
• HCV-Therapeutika: Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, bei Elbasvir/Grazoprevir sollte eine Dosisbegrenzung auf max. 20 mg/Tag erfolgen
• Fibrate (v. a. Gemfibrozil) und Ezetimib: Additives Risiko für Myopathie
• Fusidinsäure (systemisch): Kombination kontraindiziert bzw. Statin pausieren, es sind Fälle schwerer Rhabdomyolyse beschrieben 
• Colchicin und Daptomycin: Erhöhtes Risiko muskeltoxischer Nebenwirkungen
• Grapefruitsaft (größere Mengen): CYP3A4-Hemmung erhöht ebenfalls die Atorvastatin-Exposition 
• Rifampicin (CYP3A4-Induktor): Verminderte Plasmakonzentration bei zeitversetzter Gabe, Gleichzeitige Einnahme empfohlen
• Digoxin: Leichte Erhöhung der Digoxin-Spiegel
• Orale Kontrazeptiva: Erhöhung von Ethinylestradiol- und Norethisteron-Spiegeln 
• Warfarin (Cumarin-Antikoagulanzien): Vorübergehende Verkürzung der Prothrombinzeit möglich, empfohlen sind engmaschige INR-Kontrollen zu Therapiebeginn und bei Dosisänderung

Kontraindikationen

Atorvastatin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Atorvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile
• Aktiver Lebererkrankung oder unklarer, persistierender Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne geeignete Empfängnisverhütung
• Gleichzeitiger Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir (Hepatitis-C-Therapie)

Schwangerschaft

Atorvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da eine Hemmung der Cholesterinbiosynthese potenziell die fetale Entwicklung beeinträchtigen kann. Die Therapie ist bei bestehender oder geplanter Schwangerschaft abzusetzen.

Stillzeit

Atorvastatin darf in der Stillzeit nicht angewendet werden, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass der Wirkstoff oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Während der Therapie darf nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Atorvastatin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Atorvastatin zu beachten:

• Leberfunktion: Vor Therapiebeginn und bei klinischem Verdacht auf Leberschädigung sollten Transaminasen kontrolliert werden; bei persistierender Erhöhung >3-fach oberer Normwert ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen erforderlich.
• Alkoholkonsum und Lebererkrankung: Bei Patienten mit relevanter Alkoholanamnese oder vorbestehender Lebererkrankung ist besondere Vorsicht geboten.
• Muskuläre Nebenwirkungen: Es besteht ein Risiko für Myalgie, Myositis und Rhabdomyolyse; Patienten sollten bei Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfen ärztlich vorstellig werden.
• CK-Kontrolle vor Therapiebeginn: Bei Risikopatienten (z. B. Niereninsuffizienz, Hypothyreose, Myopathie in der Anamnese, höheres Alter, relevante Arzneimittelinteraktionen) sollte vor Therapiebeginn die CK bestimmt werden; bei CK >5-fach oberer Normwert nicht starten.
• CK-Anstieg unter Therapie: Bei CK >5-fach oberer Normwert mit Symptomen Therapie pausieren; bei >10-fach oberer Normwert oder Verdacht auf Rhabdomyolyse sofort absetzen.
• Autoimmune nekrotisierende Myopathie: Sehr selten persistierende proximale Muskelschwäche mit erhöhten CK-Werten trotz Absetzen möglich.
• Myasthenia gravis: Statine können eine Myasthenie auslösen oder verschlechtern; bei Symptomzunahme Therapie überprüfen.
• Interaktionen mit muskeltoxischen Arzneimitteln: Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern, Fibraten, Ezetimib, Daptomycin, Colchicin oder systemischer Fusidinsäure erhöhtes Myopathierisiko; Kombination ggf. vermeiden oder engmaschig überwachen.
• Hämorrhagischer Schlaganfall (80 mg): Bei Patienten mit vorausgegangenem hämorrhagischem Schlaganfall oder lakunärem Infarkt ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Hochdosistherapie sorgfältig abzuwägen.
• Diabetes mellitus: Statine können den Blutzucker erhöhen; bei Risikopatienten sind klinische und labordiagnostische Kontrollen angezeigt.
• Interstitielle Lungenerkrankung: Bei unklarer Dyspnoe, trockenem Husten oder Allgemeinzustandsverschlechterung sollte an diese seltene Nebenwirkung gedacht und die Therapie überprüft werden.
• Kinder und Jugendliche: Anwendung nur durch erfahrene Behandler; regelmäßige Verlaufskontrollen sind erforderlich.

Alternativen

Alternativen zu Atorvastatin sind:

• Simvastatin
• Rosuvastatin
• Pravastatin
• Fluvastatin
• Pitavastatin
• Lovastatin

Alle genannten Wirkstoffe sind HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine) und senken das LDL-Cholesterin durch Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese und vermehrte LDL-Rezeptorexpression. Sie werden zur Behandlung von Hypercholesterinämien und zur kardiovaskulären Prävention eingesetzt.