Cariprazin

Cariprazin ist ein atypisches Antipsychotikum zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen. Der Wirkstoff wirkt über aktive Metaboliten langanhaltend und erfordert bei Dosisanpassung besondere Aufmerksamkeit.

Interaktionen

Anwendung

Der Wirkstoff Cariprazin ist ein atypisches Neuroleptikum, welches zur Behandlung von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten eingesetzt wird.

Anwendungsart

Cariprazin ist zur oralen Anwendung vorgesehen und wird einmal täglich zur gleichen Uhrzeit – unabhängig von Mahlzeiten – eingenommen.

Während der Therapie mit Cariprazin sollte kein Alkohol konsumiert werden.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist derzeit noch nicht vollständig bekannt. Allem Anschein nach wirkt das atypische Neuroleptikum über eine Kombination aus zwei Wirkweisen, und zwar einer:

partialagonistischen Aktivität an Dopamin-D3-, Dopamin-D2- und Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren
antagonistischen Aktivität an Serotonin-5-HT2B-, Serotonin-5-HT2A- und Histamin-H1-Rezeptoren.

Darüber hinaus weist Cariprazin eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf. Präklinische in vivo-Studien haben gezeigt, dass Cariprazin in pharmakologisch wirksamen Dosen D3-Rezeptoren und D2-Rezeptoren in ähnlichem Umfang besetzt. Zu cholinergen Muskarinrezeptoren besitzt Cariprazin keine nennenswerte Affinität.

Pharmakokinetik

Resorption

Die maximalen Plasmaspiegel von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten werden 3 bis 8 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Eine fettreiche Mahlzeit beeinflusst die Pharmakokinetik nicht wesentlich; die Einnahme ist unabhängig von Mahlzeiten möglich.

Verteilung

Cariprazin weist ein scheinbares Verteilungsvolumen von etwa 916 Liter auf.
Die Hauptmetaboliten haben ein Verteilungsvolumen von 475 Liter für Desmethylcariprazin und 1568 Liter für Didesmethylcariprazin.
Cariprazin und seine Metaboliten binden zu über 90 % an Plasmaproteine.

Metabolismus

Cariprazin wird überwiegend durch CYP3A4, in geringerem Maße auch durch CYP2D6, metabolisiert.
Hauptmetaboliten sind Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR).
Weitere Umwandlungen erfolgen durch Hydroxylierung und Konjugation zu Sulfat- und Glucuronidverbindungen.
Cariprazin ist kein Substrat gängiger Transportproteine wie P-gp, OATP1B1, OATP1B3 oder BCRP.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend hepatisch.
Etwa 21 % der Dosis werden über den Urin ausgeschieden, 1,2 % davon als unverändertes Cariprazin.
Über den Stuhl werden rund 3,7 % der unveränderten Substanz ausgeschieden.
Die effektive Halbwertszeit beträgt rund 2 Tage für Cariprazin und DCAR, 8 Tage für DDCAR und etwa 1 Woche für Gesamt-Cariprazin.
Nach Absetzen sinkt die Gesamtplasmakonzentration in einer Woche um etwa 50 %, in drei Wochen um über 90 %.

Dosierung

Initialdosis: 1,5 mg einmal täglich
Dosissteigerung: Erhöhung in 1,5-mg-Schritten bis maximal 6 mg/Tag möglich
Erhaltungsdosis: Niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden
Besonderheit: Aufgrund der langen Halbwertszeit von Cariprazin und seiner aktiven Metaboliten kann sich eine Dosisänderung erst nach mehreren Wochen vollständig im Plasma widerspiegeln. Patienten sind entsprechend länger zu überwachen.
Wechsel von anderen Antipsychotika auf Cariprazin: Eine schrittweise Kreuztitration kann erfolgen: Das bisherige Antipsychotikum wird allmählich reduziert, während Cariprazin gleichzeitig eingeführt wird.
Wechsel von Cariprazin auf andere Antipsychotika: Eine Kreuztitration ist nicht notwendig. Die neue Therapie beginnt mit der niedrigsten Dosis, während Cariprazin abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von Cariprazin und seinen Metaboliten reduzieren sich nach Absetzen innerhalb einer Woche um ca. 50%.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

Akathisie
Parkinsonismus.

Häufige Nebenwirkungen:

Gewichtszunahme, Inappetenz, Appetitsteigerung
Dyslipidämie
Schlafstörungen
Angst
Sedierung
Schwindel
Dystonie
sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen
verschwommenes Sehen
Tachyarrhythmie
Hypertonie
Nausea, Emesis, Obstipation
Leberenzymwerterhöhung, erhöhte Serum-Kreatinphosphokinasespiegel
Ermüdung.

Gelegentliche Nebenwirkungen:

Anämie, Eosinophilie
Thyreotropin im Blut erniedrigt
anomaler Natriumspiegel im Blut, erhöhter Blut-Glukosespiegel, Diabetes mellitus
suizidales Verhalten
Delirium
Depression
verminderte oder gesteigerte Libido
erektile Dysfunktion
Lethargie
Dysästhesie, Dyskinesie, tardive Dyskinesie
Augenreizung, intraokuläre Druckerhöhung, Akkommodationsfehler, verminderte Sehschärfe
Vertigo
Erkrankungen des Reizleitungssystems, Bradyarrhythmie
Elektrokardiogramm: QT-Verlängerung, anormale T-Welle
Hypotonie
Schluckauf
gastroösophageale Refluxerkrankungen
Hyperbilirubinämie
Pruritus, Ausschlag
Dysurie, Pollakisurie
Durst.

Seltene Nebenwirkungen:

Neutropenie
Hyperreagibilität des Immunsystems
Hypothyreose
Krampfanfälle/Konvulsion
Amnesie, Aphasie
Photophobie, Katarakt
Dysphagie
Rhabdomyolyse.

Nebenwirkungen unbekannter Häufigkeit:

malignes neuroleptisches Syndrom
toxische Hepatitis
Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen.

Wechselwirkungen

Der Metabolismus von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2D6 vermittelt. Ketoconazol bewirkte in Studien als starker CYP3A4-Inhibitor bei der kurzzeitig gleichzeitigen Anwendung (über 4 Tage) einen Anstieg der Plasmaexposition des Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten) auf das Zweifache (unter Berücksichtigung der ungebundenen oder der ungebundenen plus der gebundenen Anteile). Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren gleichzeitigen Anwendung von einem weiteren Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin auszugehen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Dazu gehören unter anderem:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren ist eine erhebliche Verringerung der Gesamt-Cariprazin-Exposition möglich. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren kontraindiziert. Das gilt beispielsweise für:

Cariprazin wird nur in geringem Maß über CYP2D6-vermittelte Stoffwechselwege metabolisiert. Daher haben CYP2D6-Inhibitoren vermutlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf den Metabolismus von Cariprazin. Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro um einen P-gp-Inhibitor. Patienten, die P-gp-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite wie Dabigatran und Digoxin erhalten, sollten sorgfältig ärztlich überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Bislang ist nicht bekannt, ob Cariprazin mit systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva interagiert und deren Wirksamkeit möglicherweise herabsetzt. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva nutzen, müssen daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Ansonsten kann eine Schwangerschaft nicht sicher ausgeschlossen werden.

Cariprazin sollte aufgrund möglicher Interaktionen nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Kontraindikation

Cariprazin darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff eingenommen werden. Weitere Kontraindikationen sind die gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren sowie die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren.

Bei älteren Patienten mit Demenz wird eine Behandlung mit Cariprazin aufgrund fehlender Untersuchungen nicht empfohlen.

Schwangerschaft

In Tierversuchen wurden für Cariprazin reproduktionstoxische Effekte einschließlich Fehlbildungen bei Ratten beobachtet. Die Anwendung während der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen ohne zuverlässige Verhütung wird nicht empfohlen. Aufgrund der langsamen Ausscheidung der aktiven Substanzen sollte eine Empfängnisverhütung noch mindestens 10 Wochen nach Therapieende fortgeführt werden.

Stillzeit

Da Cariprazin potenziell in die Muttermilch übergeht und ein Risiko für das Neugeborene nicht sicher ausgeschlossen werden kann, soll das Stillen während der Behandlung mit Cariprazin unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Cariprazin kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen in geringem bis mittlerem Ausmaß beeinträchtigen. Patienten sollten diese Tätigkeiten erst aufnehmen, wenn sie sicher beurteilen können, dass die Behandlung ihre Reaktionsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Cariprazin zu beachten:

Suizidalität: Psychotische Erkrankungen gehen mit einem erhöhten Risiko für suizidale Gedanken und Handlungen einher. Insbesondere zu Beginn oder bei Änderung der Therapie ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.
Akathisie und Unruhe: Cariprazin kann frühzeitig während der Behandlung motorische Unruhe verursachen. Bei betroffenen Patienten sollte die Dosis langsam angepasst oder eine symptomatische Therapie erwogen werden.
Tardive Dyskinesie: Unwillkürliche Bewegungen, insbesondere im Gesichtsbereich, können auftreten. Bei entsprechenden Symptomen sollte Cariprazin gegebenenfalls abgesetzt werden.
Parkinson-Krankheit: Die Symptome können sich unter Cariprazin verschlechtern. Nutzen und Risiken sind sorgfältig abzuwägen.
Augensymptome: In präklinischen Studien wurden Linsentrübungen beobachtet. Bei Sehstörungen ist eine augenärztliche Abklärung empfohlen.
Malignes neuroleptisches Syndrom: Ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom mit Fieber, Muskelstarre und vegetativen Störungen. Bei Verdacht ist die Behandlung sofort zu beenden.
Krampfanfälle: Bei entsprechender Anamnese ist Vorsicht geboten, da Cariprazin die Krampfschwelle senken kann.
Demenz und Schlaganfallrisiko bei älteren Patienten: Die Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz ist nicht empfohlen. Das Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse ist erhöht.
Blutdruckveränderungen: Cariprazin kann Hypo- oder Hypertonie auslösen. Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen sollten regelmäßig überwacht werden.
QT-Verlängerung: EKG-Veränderungen traten vereinzelt auf. Vorsicht bei anamnestischer QT-Verlängerung oder gleichzeitiger Einnahme entsprechender Substanzen.
Venöse Thromboembolie: Auf individuelle Risikofaktoren sollte geachtet und gegebenenfalls präventiv gehandelt werden.
Hyperglykämie und Diabetes: Blutzuckerkontrollen sind insbesondere bei Risikopatienten angezeigt.
Gewichtszunahme: Eine regelmäßige Gewichtskontrolle wird empfohlen, da unter Cariprazin eine signifikante Gewichtszunahme auftreten kann.
Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren: Moderate CYP3A4-Hemmer können die Wirkstoffexposition erhöhen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung erforderlich.