Cariprazin

Cariprazin wird zur Behandlung von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten angewendet.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist derzeit noch nicht vollständig bekannt. Allem Anschein nach wirkt das atypische Neuroleptikum über eine Kombination aus zwei Wirkweisen, und zwar einer:

partialagonistischen Aktivität an Dopamin-D3-, Dopamin-D2- und Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren
antagonistischen Aktivität an Serotonin-5-HT2B-, Serotonin-5-HT2A- und Histamin-H1-Rezeptoren.

Darüber hinaus weist Cariprazin eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf. Präklinische in vivo-Studien haben gezeigt, dass Cariprazin in pharmakologisch wirksamen Dosen D3-Rezeptoren und D2-Rezeptoren in ähnlichem Umfang besetzt. Zu cholinergen Muskarinrezeptoren besitzt Cariprazin keine nennenswerte Affinität.

Pharmakokinetik

Cariprazin besitzt zwei pharmakologisch aktive Hauptmetaboliten: Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR). Beide zeigen in vitro eine ähnliche Aktivität wie Cariprazin als Muttersubstanz. Die Cariprazin-Gesamtexposition (Summe von Cariprazin + DCAR und DDCAR) beträgt bei täglicher Anwendung im Zeitraum von etwa einer Woche nahezu 50 Prozent der Exposition im Steady-State. Innerhalb von drei Wochen werden 90 Prozent des Steady-State erreicht. Im Steady-State ist die Exposition gegenüber DDCAR etwa zwei- bis dreimal höher als gegenüber Cariprazin. Die Exposition gegenüber DCAR liegt bei etwa 30 Prozent der Cariprazin-Exposition.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cariprazin ist bislang nicht bekannt. Der Wirkstoff wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Nach Gabe mehrerer Dosen sind die Spitzenplasmaspiegel von Cariprazin und den aktiven Hauptmetaboliten im Allgemeinen drei bis acht Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht.

Cariprazin kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Die Gabe einer Einzeldosis von 1,5 mg Cariprazin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (900 bis 1.000 Kalorien) hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Cmax oder die AUC von Cariprazin. Die Auswirkungen einer Mahlzeit auf die Exposition gegenüber den Metaboliten DCAR und DDCAR sind ebenfalls als minimal einzustufen.

Auf der Grundlage der Analyse der Populationspharmakokinetik betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Cariprazin 916 l, von DCAR 475 l und von DDCAR 1.568 l. Diese Ergebnisse sprechen für eine weitreichende Verteilung von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten. Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zeigen eine hohe Plasmaproteinbindung:

CAR 96 bis 97 Prozent
DCAR 94 bis 97 Prozent
DDCAR 92 bis 97 Prozent.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

Akathisie
Parkinsonismus.

Häufige Nebenwirkungen:

Gewichtszunahme, Inappetenz, Appetitsteigerung
Dyslipidämie
Schlafstörungen
Angst
Sedierung
Schwindel
Dystonie
sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen
verschwommenes Sehen
Tachyarrhythmie
Hypertonie
Nausea, Emesis, Obstipation
Leberenzymwerterhöhung, erhöhte Serum-Kreatinphosphokinasespiegel
Ermüdung.

Gelegentliche Nebenwirkungen:

Anämie, Eosinophilie
Thyreotropin im Blut erniedrigt
anomaler Natriumspiegel im Blut, erhöhter Blut-Glukosespiegel, Diabetes mellitus
suizidales Verhalten
Delirium
Depression
verminderte oder gesteigerte Libido
erektile Dysfunktion
Lethargie
Dysästhesie, Dyskinesie, tardive Dyskinesie
Augenreizung, intraokuläre Druckerhöhung, Akkommodationsfehler, verminderte Sehschärfe
Vertigo
Erkrankungen des Reizleitungssystems, Bradyarrhythmie
Elektrokardiogramm: QT-Verlängerung, anormale T-Welle
Hypotonie
Schluckauf
gastroösophageale Refluxerkrankungen
Hyperbilirubinämie
Pruritus, Ausschlag
Dysurie, Pollakisurie
Durst.

Seltene Nebenwirkungen:

Neutropenie
Hyperreagibilität des Immunsystems
Hypothyreose
Krampfanfälle/Konvulsion
Amnesie, Aphasie
Photophobie, Katarakt
Dysphagie
Rhabdomyolyse.

Nebenwirkungen unbekannter Häufigkeit:

malignes neuroleptisches Syndrom
toxische Hepatitis
Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen.

Wechselwirkungen

Der Metabolismus von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2D6 vermittelt. Ketoconazol bewirkte in Studien als starker CYP3A4-Inhibitor bei der kurzzeitig gleichzeitigen Anwendung (über 4 Tage) einen Anstieg der Plasmaexposition des Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten) auf das Zweifache (unter Berücksichtigung der ungebundenen oder der ungebundenen plus der gebundenen Anteile). Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren gleichzeitigen Anwendung von einem weiteren Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin auszugehen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Dazu gehören unter anderem:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren ist eine erhebliche Verringerung der Gesamt-Cariprazin-Exposition möglich. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren kontraindiziert. Das gilt beispielsweise für:

Cariprazin wird nur in geringem Maß über CYP2D6-vermittelte Stoffwechselwege metabolisiert. Daher haben CYP2D6-Inhibitoren vermutlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf den Metabolismus von Cariprazin. Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro um einen P-gp-Inhibitor. Patienten, die P-gp-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite wie Dabigatran und Digoxin erhalten, sollten sorgfältig ärztlich überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Bislang ist nicht bekannt, ob Cariprazin mit systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva interagiert und deren Wirksamkeit möglicherweise herabsetzt. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva nutzen, müssen daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Ansonsten kann eine Schwangerschaft nicht sicher ausgeschlossen werden.

Cariprazin sollte aufgrund möglicher Interaktionen nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Kontraindikation

Cariprazin darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff eingenommen werden. Weitere Kontraindikationen sind die gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren sowie die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren.

Bei älteren Patienten mit Demenz wird eine Behandlung mit Cariprazin aufgrund fehlender Untersuchungen nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Derzeit ist nicht bekannt, ob Cariprazin die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft während der Anwendung von Cariprazin mit anderen Maßnahmen verhüten. Um eine Empfängnis auszuschließen ist Patientinnen zu raten, während der Behandlung sowie mindestens zehn Wochen nach der letzten Dosis Cariprazin äußerst zuverlässige Barrieremaßnahmen anzuwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cariprazin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben jedoch eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Fehlbildungen bei Ratten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cariprazin oder seine aktiven Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann somit nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollten stillende Mütter das Stillen während der Behandlung mit Cariprazin unterbrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Cariprazin kann sich geringfügig bis mäßig auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken. Deshalb sollten Patienten davor gewarnt werden, während der Cariprazin-Einnahme gefährliche Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeuge, zu bedienen. Diese Vorsichtsmaßnahme sollte solange beibehalten werden, bis sicher ist, dass die Behandlung mit Cariprazin keinen negativen Einfluss mehr hat.

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der vorliegenden Fachinformation entnehmen.