Ciclosporin

Anwendung

Ciclosporin besitzt folgende Indikationen:

• Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung nach allogenen Transplantationen von Niere, Leber, Herz, Herz-Lunge, Lunge und Pankreas sowie Behandlung der Transplantat-Abstoßung bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.
• Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung nach Knochenmark-Transplantationen; Prophylaxe und Therapie der Graft-versus-Host-Krankheit.
• Schwere endogene Uveitis
• Schwerste therapieresistente Formen der Psoriasis
• Steroidabhängiges und steroidresistentes nephrotisches Syndrom infolge glomerulärer Krankheiten wie glomerulärer Minimalveränderungen, fokaler segmentaler Glomerulosklerose oder membranöser Glomerulonephritis bei Erwachsenen und Kindern, bei denen Glukokortikoide oder Alkylanzien entweder nicht ausreichend wirksam oder aufgrund ihrer Risiken nicht vertretbar sind.
• Schwere aktive rheumatoide Arthritis bei Patienten, bei denen sich eine konventionelle Therapie einschließlich mindestens eines stark wirksamen Basistherapeutikums (z. B. Sulfasalazin, parenterale Goldverbindungen, niedrig dosiertes Methotrexat) als ungeeignet erwiesen hat.
• Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis, die mit einer konventionellen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

Der Wirkstoff ist in Form von Weichkapseln, als Lösung, Augentropfen und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Ciclosporin bindet an Cyclophilin, ein Protein, das für die Proteinfaltung zuständig ist. Der resultierende Ciclosporin / Cyclophilin-Komplex hemmt die Phosphatase-Aktivität von Calcineurin, die wiederum für die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie z.B. NF-AT erforderlich ist, die die Expression von entzündlichen Zytokinen regulieren.

Die Wirkung von Ciclosporin ergibt sich also aus der Hemmung der Aktivität von T-Zellen sowie der durch sie ausgelösten Immunantwort.

Pharmakokinetik

• Ciclosporin erreicht nach ca. 1,2 ± 0,3 Stunden einen maximalen Blutspiegel.
• Der Wirkstoff wird hauptsächlich über das Cytochrom- P450-abhängige Monooxygenase-System in der Leber metabolisiert; Es sind 15 Metaboliten bisher nachgewiesen.
• Hauptabbauwege sind die Mono- und Dihydroxylierung und die N-Demethylierung.
• Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Galle.
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 6,3 Stunden bei gesunden Probanden und 20,4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen.
• Die Ciclosporin-Clearance ist bei Kindern ungefähr doppelt so hoch wie bei Erwachsenen.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (≥ 1/10) zählen:

• Tremor, Kopfschmerzen, einschließlich Migräne
• Hyperlipidämie
• Hypertonie
• Nierenfunktionsstörungen

Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen (≥1/100 bis <1/10) zählen:

• Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, leichte, umkehrbare Erhöhung der Blutfettwerte, speziell in Kombination mit Kortikosteroiden
• Parästhesien, insbesondere ein Brennen in Händen und Füßen
• Gingivitis hypertrophicans, gastrointestinale Beschwerden z.B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis oder Gastroenteritis
• Leberfunktionsstörung
• Hypertrichose
• Müdigkeit
• Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen

Die Nebenwirkungen von Ciclosporin sind meist dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an.

Wechselwirkungen

• Calcineurin-lnhibitoren wie Tacrolimus: erhöhtes Potenzial für Nephrotoxizität
• Kombination mit anderen Immunsuppressiva: erhöhte Infektionsanfälligkeit und möglicherweise Bildung von malignen Lymphomen (vorwiegend Non-Hodgkin-Lymphome und Retikulumzellsarkom)
• Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon gegenseitige: Beeinflussung des Metabolismus erhöhte Neigung zu zerebralen Krampfanfällen
• Verbindungen mit bekannter nephrotoxischer Wirkung (z.B. Aminoglykoside, wie Gentamicin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nicht steroidale Antiphlogistika, wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac, Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin und Ranitidin, sowie Methotrexat): Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatinin-Spiegel) sollte häufig kontrolliert werden.
• Fibrathaltige Arzneimitteln (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat): erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serum-Kreatinins)
• Diclofenac: signifikante Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Diclofenac reversible Niereninsuffizienz
• Orlistat: veränderte Bioverfügbarkeit von Ciclosporin
• Ketoconazol, Fluconazol und Itraconazol, Voriconazol, einige Makrolid-Antibiotika, wie z.B. Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Josamycin, Posinomycin und Pristinamycin, Doxycyclin, orale Kontrazeptiva, Propafenon, Methylprednisolon (hohe Dosen), Metoclopramid, Danazol, Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und -derivate, Protease-Inhibitoren (wie z.B. Saquinavir), Calziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Mibefradil) sowie Imatinib, Colchicin und Nefazodon: Erhöhung der Vollblutkonzentration von Ciclosporin
• Da Nifedipin Gingivahyperplasie verursachen kann, sollte seine Anwendung bei Patienten unterbleiben, die unter Ciclosporin Zahnfleischwucherungen entwickeln.
• Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Metamizol, Rifampicin, Nafcillin, Octreotid, Probucol, Ticlopidin, Terbinafin, Bosentan, Sulfinpyrazon und intravenös (nicht jedoch oral) verabreichtes Sulfadimidin und Trimethoprim sowie johanniskrauthaltige Präparate: Verringerung der Vollblutkonzentration von Ciclosporin
• Digoxin, Colchicin, Prednisolon, HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) und Etoposid: Clearance der genannten Verbindungen vermindet: Plasmaspiegel steigen; Toxizität und Nebenwirkungen verstärkt
• Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und selten Fluvastatin: Myotoxizität, einschließlich Muskelschmerzen, Abgeschlagenheit, Myositis und Rhabdomyolyse, möglich
• Everolimus und Sirolimus: Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel
• Kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumsparender Arzneimittel (z.B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin- II- Rezeptor-Antagonisten) und kaliumhaltiger Arzneimittel: Erhöhung des Kalium-Blutspiegels
• Repaglinid: Erhöhung Plasmakonzentration von Repaglinid: Risiko einer Hypoglykämie
• N-Methylthiotetrazol-Cephalosporinen: disulfiramähnlicher Effekt
• Grapefruitsaft: Erhöhung Blutspiegel von Ciclosporin
• Lercanidipin: 3-fache Erhöhung der AUC von Lercanidipin und 21% erhöhte AUC von Ciclosporin
• Ciclosporin ist ein sehr wirksamer P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitor, der den Blutspiegel gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die wie Aliskiren Pgp-Substrate sind, erhöhen kann

Kontraindikation

Ciclosporin darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Indikationsbezogene Gegenanzeigen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft kann die Fortführung einer Ciclosporin-Therapie nach gründlicher Risiko-Nutzen-Abwägung angemessen sein; ein Wechsel des Medikaments wird für stabil eingestellte Patientinnen nicht empfohlen. Eine effektive Krankheitskontrolle und Transplantatfunktion sind für den Schwangerschaftsverlauf von zentraler Bedeutung. Im ersten Trimenon angewendet, sollte eine umfassende Ultraschalluntersuchung in Betracht gezogen werden. Die Überwachung der Ciclosporin-Spiegel und die Anpassung der Dosierung, unter Berücksichtigung der klinischen Situation der Schwangeren, sind essenziell, ebenso wie sonographische Kontrollen des fetalen Wachstums und regelmäßige Blutdruckmessungen.

Hinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Ciclosporin zu beachten:

• Ärztliche Überwachung: Nur erfahrene Ärzte sollten Ciclosporin verschreiben, begleitet von regelmäßigen körperlichen Untersuchungen, Blutdruck- und Laborkontrollen.
• Krebsrisiko: Ciclosporin kann das Risiko für Lymphome und Hautkrebs erhöhen, besonders bei Langzeitimmunsuppression. Kombinationstherapien mit anderen Immunsuppressiva sollten vorsichtig erfolgen.
• Infektionsrisiko: Die Anwendung erhöht die Anfälligkeit für bakterielle, virale und Pilzinfektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen und Aktivierung latenter Viren.
• Nierentoxizität: Ciclosporin kann zu reversiblen, dosisabhängigen Erhöhungen von Serumkreatinin und Harnstoff führen. Langzeittherapie kann irreversible Nierenschäden verursachen.
• Lebertoxizität: Mögliche reversible Erhöhungen von Bilirubin und Leberenzymen; in einigen Fällen wurden schwerwiegende Leberschäden berichtet.
• Überwachung der Ciclosporinspiegel: Besonders wichtig bei Transplantationspatienten zur Sicherstellung einer adäquaten Immunsuppression und Vermeidung von Toxizität.
• Blutdruck: Regelmäßige Überwachung und ggf. antihypertensive Therapie sind erforderlich.
• Blutlipide: Ciclosporin kann Blutlipide erhöhen; eine fettarme Diät oder Dosisanpassung kann notwendig sein.
• Hyperkaliämie und Hypomagnesiämie: Risikoerhöhung, regelmäßige Kontrollen von Kalium- und Magnesiumwerten sind empfohlen.
• Impfstoffe: Die Wirksamkeit von Impfungen kann verringert sein; lebend attenuierte Impfstoffe sollten vermieden werden.
• Wechselwirkungen: Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung von Medikamenten, die die Ciclosporin-Plasmakonzentrationen beeinflussen können.
• Ältere Patienten: Besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich.