Ciclosporin

Anwendung

Ciclosporin besitzt folgende Indikationen:

• Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung nach allogenen Transplantationen von Niere, Leber, Herz, Herz-Lunge, Lunge und Pankreas sowie Behandlung der Transplantat-Abstoßung bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.
• Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung nach Knochenmark-Transplantationen; Prophylaxe und Therapie der Graft-versus-Host-Krankheit.
• Schwere endogene Uveitis
• Schwerste therapieresistente Formen der Psoriasis
• Steroidabhängiges und steroidresistentes nephrotisches Syndrom infolge glomerulärer Krankheiten wie glomerulärer Minimalveränderungen, fokaler segmentaler Glomerulosklerose oder membranöser Glomerulonephritis bei Erwachsenen und Kindern, bei denen Glukokortikoide oder Alkylanzien entweder nicht ausreichend wirksam oder aufgrund ihrer Risiken nicht vertretbar sind.
• Schwere aktive rheumatoide Arthritis bei Patienten, bei denen sich eine konventionelle Therapie einschließlich mindestens eines stark wirksamen Basistherapeutikums (z. B. Sulfasalazin, parenterale Goldverbindungen, niedrig dosiertes Methotrexat) als ungeeignet erwiesen hat.
• Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis, die mit einer konventionellen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

Der Wirkstoff ist in Form von Weichkapseln, als Lösung, Augentropfen und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Ciclosporin bindet an Cyclophilin, ein Protein, das für die Proteinfaltung zuständig ist. Der resultierende Ciclosporin / Cyclophilin-Komplex hemmt die Phosphatase-Aktivität von Calcineurin, die wiederum für die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie z.B. NF-AT erforderlich ist, die die Expression von entzündlichen Zytokinen regulieren.

Die Wirkung von Ciclosporin ergibt sich also aus der Hemmung der Aktivität von T-Zellen sowie der durch sie ausgelösten Immunantwort.

Pharmakokinetik

• Ciclosporin erreicht nach ca. 1,2 ± 0,3 Stunden einen maximalen Blutspiegel.
• Der Wirkstoff wird hauptsächlich über das Cytochrom- P450-abhängige Monooxygenase-System in der Leber metabolisiert; Es sind 15 Metaboliten bisher nachgewiesen.
• Hauptabbauwege sind die Mono- und Dihydroxylierung und die N-Demethylierung.
• Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Galle.
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 6,3 Stunden bei gesunden Probanden und 20,4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen.
• Die Ciclosporin-Clearance ist bei Kindern ungefähr doppelt so hoch wie bei Erwachsenen.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (≥ 1/10) zählen:

• Tremor, Kopfschmerzen, einschließlich Migräne
• Hyperlipidämie
• Hypertonie
• Nierenfunktionsstörungen

Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen (≥1/100 - <1/10) zählen:

• Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, leichte, umkehrbare Erhöhung der Blutfettwerte, speziell in Kombination mit Kortikosteroiden
• Parästhesien, insbesondere ein Brennen in Händen und Füßen
• Gingivitis hypertrophicans, gastrointestinale Beschwerden z.B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis oder Gastroenteritis
• Leberfunktionsstörung
• Hypertrichose
• Müdigkeit
• Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen

Die Nebenwirkungen von Ciclosporin  sind meist dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an.

Wechselwirkungen

• Calcineurin-lnhibitoren wie Tacrolimus: erhöhtes Potenzial für Nephrotoxizität
• Kombination mit anderen Immunsuppressiva: erhöhte Infektionsanfälligkeit und möglicherweise Bildung von malignen Lymphomen (vorwiegend Non-Hodgkin-Lymphome und Retikulumzellsarkom)
• Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon gegenseitige: Beeinflussung des Metabolismus erhöhte Neigung zu zerebralen Krampfanfällen
• Verbindungen mit bekannter nephrotoxischer Wirkung (z.B. Aminoglykoside, wie Gentamicin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nicht steroidale Antiphlogistika, wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac, Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin und Ranitidin, sowie Methotrexat): Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatinin-Spiegel) sollte häufig kontrolliert werden.
• Fibrathaltige Arzneimitteln (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat): erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serum-Kreatinins)
• Diclofenac: signifikante Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Diclofenac reversible Niereninsuffizienz
• Orlistat: veränderte Bioverfügbarkeit von Ciclosporin
• Ketoconazol, Fluconazol und Itraconazol, Voriconazol, einige Makrolid-Antibiotika, wie z.B. Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Josamycin, Posinomycin und Pristinamycin, Doxycyclin, orale Kontrazeptiva, Propafenon, Methylprednisolon (hohe Dosen), Metoclopramid, Danazol, Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und -derivate, Protease-Inhibitoren (wie z.B. Saquinavir), Calziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Mibefradil) sowie Imatinib, Colchicin und Nefazodon: Erhöhung der Vollblutkonzentration von Ciclosporin
• Da Nifedipin Gingivahyperplasie verursachen kann, sollte seine Anwendung bei Patienten unterbleiben, die unter Ciclosporin Zahnfleischwucherungen entwickeln.
• Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Metamizol, Rifampicin, Nafcillin, Octreotid, Probucol, Ticlopidin, Terbinafin, Bosentan, Sulfinpyrazon und intravenös (nicht jedoch oral) verabreichtes Sulfadimidin und Trimethoprim sowie johanniskrauthaltige Präparate: Verringerung der Vollblutkonzentration von Ciclosporin
• Digoxin, Colchicin, Prednisolon, HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) und Etoposid: Clearance der genannten Verbindungen vermindet ► Plasmaspiegel steigen ►Toxizität und Nebenwirkungen verstärkt
• Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und selten Fluvastatin: Myotoxizität, einschließlich Muskelschmerzen, Abgeschlagenheit, Myositis und Rhabdomyolyse, möglich
• Everolimus und Sirolimus: Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel
• Kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumsparender Arzneimittel (z.B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin- II- Rezeptor-Antagonisten) und kaliumhaltiger Arzneimittel: Erhöhung des Kalium-Blutspiegels
• Repaglinid: Erhöhung Plasmakonzentration von Repaglinid: Risiko einer Hypoglykämie
• N-Methylthiotetrazol-Cephalosporinen: disulfiramähnlicher Effekt
• Grapefruitsaft: Erhöhung Blutspiegel von Ciclosporin
• Lercanidipin: 3-fache Erhöhung der AUC von Lercanidipin und 21% erhöhte AUC von Ciclosporin
• Ciclosporin ist ein sehr wirksamer P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitor, der den Blutspiegel gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die wie Aliskiren Pgp-Substrate sind, erhöhen kann

Kontraindikation

Ciclosporin darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Indikationsbezogene Gegenanzeigen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Hinweise

• Bei Psoriasis-Patienten, die nach einer konventionellen Therapie mit Ciclosporin behandelt wurden, ist über die Entstehung bösartiger Tumoren, insbesondere der Haut, berichtet worden.
• Bei nicht transplantierten Patienten ist der Wert der Bestimmung der Ciclosporin-Spiegel im Blut fraglich, da bei diesen Patienten die Beziehung zwischen dem Ciclosporin-Blutspiegel und dem klinischen Effekt weniger etabliert ist. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporin-Spiegel erhöhen, ist die Bestimmung der Nierenfunktion und die Überwachung Ciclosporinbezogener Nebenwirkungen sinnvoller als Blutspiegelmessungen.
• Patienten, die eine immunsupprimierende Behandlung, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombination), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, besonders Malignome der Haut. Die Häufigkeit der Malignome steigt mit Intensität und Dauer der Therapie.