Clozapin

Anwendung

Indikationen

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie angezeigt bei Patienten, die auf mindestens zwei verschiedene Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums nicht ansprechen, oder bei schizophrenen Patienten mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Neuroleptika. Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen über eine angemessene Dauer. Darüber hinaus ist Clozapin in der 100-mg-Formulierung bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

Anwendungsart

Clozapin ist in Form von Tabletten erhältlich. Die Einnahme erfolgt oral, wobei die Dosis individuell festgelegt und auf mehrere Einzeldosen über den Tag verteilt wird, mit einer höheren Dosis am Abend. Eine vorsichtige Dosissteigerung ist erforderlich, um die Risiken einer Hypotonie, von Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren. Vor Behandlungsbeginn muss eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1.500/mm³ vorliegen.

Wirkmechanismus

Clozapin ist ein atypisches Antipsychotikum aus der Gruppe der Diazepine, das sich von herkömmlichen Neuroleptika pharmakologisch grundlegend unterscheidet. Der Wirkstoff besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor-blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3- und D5-Rezeptoren, zeigt jedoch eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor. Darüber hinaus weist Clozapin starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge, antihistaminerge und antiserotonerge Eigenschaften auf und inhibiert die Arousal Reaktion. Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin deutlich weniger extrapyramidale Reaktionen und führt nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels.

Pharmakokinetik

Resorption

• Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90–95 % resorbiert.
• Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• Clozapin unterliegt einem mäßigen First-Pass-Metabolismus mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 50–60 %.

Verteilung

• Die maximale Plasmakonzentration wird unter Steady-state-Bedingungen nach etwa 2,1 Stunden erreicht.
• Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg.
• Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 95 %.

Metabolisierung

• Clozapin wird nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 sowie in geringerem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert.
• Der aktive Hauptmetabolit Demethylclozapin besitzt eine qualitativ vergleichbare, aber erheblich schwächere und kürzer andauernde Wirkung.

Elimination

• Die Elimination verläuft biphasisch mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6–26 Stunden).
• Im Steady state verlängert sich die Halbwertszeit auf etwa 14,2 Stunden.
• Die Ausscheidung erfolgt in metabolisierter Form zu etwa 50 % renal und zu etwa 30 % über die Fäzes.

Besondere Hinweise

• Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz.
• Im Dosisbereich von 37,5 mg bis 150 mg zeigt sich im Steady state eine lineare, dosisproportionale Pharmakokinetik.

Dosierung

Therapieresistente Schizophrenie:

• Initialdosis: 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit langsame Steigerung in Schritten von 25–50 mg bis 300 mg/Tag innerhalb von 2–3 Wochen.
• Therapeutischer Dosisbereich: 200–450 mg/Tag, auf mehrere Einzeldosen verteilt.
• Maximaldosis: Bis zu 900 mg/Tag in vorsichtigen Schritten; das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen über 450 mg/Tag (insbesondere Krampfanfälle) ist zu beachten.
• Erhaltungsdosis: Vorsichtige Titration auf die niedrigste wirksame Dosis. Bei Dosen bis 200 mg/Tag genügt eine Einmalgabe am Abend.

Psychosen bei Morbus Parkinson:

• Initialdosis: Maximal 12,5 mg täglich als Einmaldosis am Abend. Steigerung in Schritten von 12,5 mg mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis maximal 50 mg (nicht vor Ende der zweiten Woche).
• Therapeutischer Dosisbereich: 25–37,5 mg/Tag.
• Maximaldosis: 100 mg/Tag darf nicht überschritten werden.
• Ältere Patienten (ab 60 Jahren): Besonders niedrige Initialdosis von 12,5 mg am ersten Tag; Dosissteigerung maximal 25 mg pro Tag.
• Beendigung der Therapie: Schrittweise Dosisreduktion über 1–2 Wochen empfohlen.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation, übermäßiger Speichelfluss
• Häufig: Leukopenie/Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose, Gewichtszunahme, Dysarthrie, Krampfanfälle/myoklonische Zuckungen, extrapyramidale Symptome, Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, EKG-Veränderungen, Synkope, orthostatische Hypotonie, Hypertonie, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund, erhöhte Leberenzymwerte, Harninkontinenz, Harnverhalt, Fieber, Müdigkeit
• Gelegentlich: Agranulozytose, malignes neuroleptisches Syndrom
• Selten: Anämie, Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz, Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis, Perikarditis/Perikarderguss, Thromboembolie, Dysphagie, Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus
• Nicht bekannt: Appendizitis (einschließlich Appendizitis mit Perforation), hämatologische bösartige Erkrankungen, DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Darminfarkt/Ischämie, Megakolon, Darmperforation

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Clozapin zu beachten:

• Substanzen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften (z. B. Carbamazepin) dürfen nicht gleichzeitig angewendet werden.
• Benzodiazepine und andere ZNS-dämpfende Substanzen können das Risiko eines Kreislaufkollapses mit möglichem Herz- und/oder Atemstillstand erhöhen.
• CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin, Coffein und Ciprofloxacin können den Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen.
• CYP-Induktoren wie Phenytoin, Rifampicin und Omeprazol können den Clozapin-Plasmaspiegel senken und die Wirksamkeit vermindern.
• Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure kann das Risiko einer Neutropenie und einer clozapininduzierten Myokarditis erhöhen; zudem wurden selten schwere Krampfanfälle beschrieben. 
• Lithium kann das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.
• Anticholinerge Substanzen können die anticholinergen Nebenwirkungen von Clozapin verstärken (insbesondere Obstipation).
• Alkohol darf wegen möglicher Potenzierung der sedierenden Wirkung nicht gleichzeitig eingenommen werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva können als CYP1A2-, CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren den Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Bei Beginn oder Absetzen hormoneller Kontrazeptiva kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• Änderungen des Rauchverhaltens oder des Coffein-Konsums können den Clozapin-Plasmaspiegel beeinflussen und eine Dosisanpassung erfordern.

Kontraindikation

Clozapin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können
• Toxischer oder idiosynkratischer Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte (Ausnahme: nach vorheriger Chemotherapie)
• Clozapin-induzierter Agranulozytose in der Vorgeschichte
• Gleichzeitiger Gabe von Substanzen mit Agranulozytose-Potenzial oder Depot-Neuroleptika
• Schädigung der Knochenmarkfunktion
• Ungenügend kontrollierter Epilepsie
• Alkoholischen oder vergiftungsbedingten Psychosen, Arzneimittelintoxikationen und Bewusstseinstrübungen
• Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese
• Schweren Erkrankungen der Nieren oder des Herzens (z. B. Myokarditis)
• Aktiven Lebererkrankungen mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus, progressiven Lebererkrankungen oder Leberversagen
• Paralytischem Ileus

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen in Bezug auf die embryonale und fetale Entwicklung. Die Anwendung darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen. Neugeborene, die im dritten Trimenon exponiert waren, sind durch extrapyramidale Symptome und Entzugserscheinungen gefährdet und müssen sorgfältig überwacht werden. Da der Wechsel von anderen Neuroleptika zu Clozapin zu einer Normalisierung des Menstruationszyklus führen kann, müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Mütter, die Clozapin erhalten, sollten nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Clozapin kann vor allem während der ersten Wochen der Behandlung zu Sedation führen und die Krampfschwelle senken. Auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen sollte verzichtet werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Clozapin zu beachten:

• Agranulozytose: Regelmäßige Kontrolle der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) ist zwingend erforderlich: wöchentlich in den ersten 18 Wochen, dann monatlich über 34 Wochen, dann alle 12 Wochen nach 12 Monaten, nach 24 Monaten jährlich. Bei ANC < 1.000/mm³[JK2.1] ist Clozapin sofort abzusetzen; keine erneute Anwendung zulässig.
• Myokarditis/Kardiomyopathie: Erhöhtes Risiko insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung. Bei Verdacht (Ruhetachykardie, Palpitationen, Thoraxschmerzen, Dyspnoe) sofortiges Absetzen und Überweisung an den Kardiologen. Keine Reexposition.
• Kardiovaskuläre Überwachung: Orthostatische Hypotonie kann auftreten, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei schneller Dosissteigerung. Bei Patienten mit Morbus Parkinson Blutdruckkontrollen im Stehen und Liegen.
• Thromboembolie: Erhöhtes Risiko einer venösen Thromboembolie. Immobilisierung der Patienten vermeiden und Risikofaktoren identifizieren.
• Krampfanfälle: Dosisabhängige Erhöhung der Krampfbereitschaft. Bei Patienten mit Epilepsie engmaschige Überwachung, gegebenenfalls Dosisreduktion und antikonvulsive Therapie.
• Anticholinerge Effekte: Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften und kann die Darmperistaltik vermindern. Es wurden Obstipation bis hin zu schweren gastrointestinalen Komplikationen einschließlich Ileus, Darminfarkt/Ischämie und Appendizitis berichtet. Obstipation muss frühzeitig erkannt und aktiv behandelt werden.
• Metabolische Veränderungen: Risiko für Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme. Regelmäßige Kontrolle von Blutzucker, Lipiden und Körpergewicht empfohlen.
• Fieber: Vorübergehende Temperaturerhöhung über 38 °C möglich, vor allem in den ersten 3 Wochen. Infektion und malignes neuroleptisches Syndrom ausschließen.
• Leberfunktion: Regelmäßige Überwachung der Leberfunktionswerte. Bei klinisch relevanter Erhöhung über das Dreifache der oberen Normalwerte oder bei Ikterus ist Clozapin abzusetzen.
• Absetzerscheinungen: Schrittweise Dosisreduktion über 1–2 Wochen empfohlen. Bei abruptem Absetzen Risiko eines cholinergen Rebounds (Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) und des Wiederauftretens der Psychose.
• DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms): Es wurden schwere, potenziell lebensbedrohliche Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Patienten müssen über frühe Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig überwacht werden. Bei Verdacht auf DRESS ist Clozapin unverzüglich abzusetzen; eine erneute Anwendung ist kontraindiziert.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Clozapin kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Olanzapin als atypisches Antipsychotikum mit breitem Rezeptorbindungsprofil.
• Risperidon als atypisches Antipsychotikum mit stärkerer D2-Rezeptor-Affinität.
• Quetiapin als atypisches Antipsychotikum, das auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson eingesetzt wird.
• Aripiprazol als partieller Dopamin-D2-Agonist mit einem abweichenden Wirkmechanismus.