Clozapin

Anwendung

Clozapin wird bei psychischen Störungen, insbesondere zur Behandlung von Schizophrenien eingesetzt. Clozapin blockiert die Wirkung verschiedener Botenstoffe (Adrenalin, Acetylcholin, Serotonin, Dopamin, Histamin) im Gehirn. Dadurch werden Nervosität und innere Unruhe gemindert sowie andere Symptome wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen, abgeschwächt. Clozapin wird als so genanntes atypisches Neuroleptikum bezeichnet, da es kaum parkinsonähnliche extrapyramidale Nebenwirkungen aufweist.

Da als möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkung Agranulozytose (Inzidenz 0,7%) hervorgerufen werden kann, ist die Anwendung von Clozapin auf therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen erfolglos waren, beschränkt. Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥ 3.500/mm³ (3,5 x 109/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2.000/mm³ (2,0 x 109/l) begonnen werden. Einmal wöchentliche Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten sind in den ersten 18 Wochen der Behandlung durchzuführen. Zudem ist insbesondere in den ersten zwei Behandlungsmonaten von einem erhöhten Risiko für Myokarditis und Kardiomyopathie auszugehen.

Anwendungsart

Clozapin kann peroral in Form von Tabletten oder als Suspension eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Clozapin gehört zu den atypischen Neuroleptika mit geringen extrapyramidalmotorischen Störwirkungen und selteneren Spätdyskinesien, da es eine geringe Dopaminrezeptor-blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-, und D5-Rezeptoren hat. Die hohe Affinität zum D4-Rezeptor ist zu 40-60% im Striatium. Clozapin zeigt eine starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Wirkung, wodurch sich die Nebenwirkungen wie orthostatische Hypotonie, Mundtrockenheit und Schläfrigkeit erklären lassen. Da Clozapin nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels führt, können Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden werden. Aufgrund der antiserotonergen Eigenschaften wirkt Clozapin gut auf die Negativsymptomatik bei Schizophrenie.

Pharmakokinetik

Resorption

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90−95% resorbiert. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Clozapin unterliegt einem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus, und die Bioverfügbarkeit beträgt 50−60%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg und die Plasmaproteinbindung ca. 95%.

Die maximale Plasmakonzentration im Steady-State wird in etwa nach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht.

Biotransformation

Clozapin wird nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und teilweise durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. Das Demethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv, ist jedoch erheblich geringer und kürzer wirksam.

Elimination

Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50% über die Niere und zu ca. 30% in den Fäzes ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 Stunden (Bereich: 6−26 Stunden).

Dosierung

Die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis ist anzustreben.

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten

Die empfohlene Initialdosis beträgt am ersten Tag ein- bis zweimal täglich 12,5 mg und am zweiten Tag ein- bis zweimal täglich 25 mg. Die Dosis kann vorsichtig entsprechend der Verträglichkeit in Schritten von 25-50 mg bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2-3 Wochen, danach gegebenenfalls in halbwöchentlichen, besser in wöchentlichen Schritten um 50-100 mg/Tag erhöht werden. Der therapeutische Dosisbereich liegt meist bei 200-450 mg täglich verteilt auf mehrere Einzeldosierungen, max. 600 mg täglich und in Einzelfällen bis zu 900 mg täglich. Das Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/ Tag (insbesondere Krampfanfälle) ist jedoch erhöht. Bei Erreichung der therapeutischen Dosis ist die Erhaltungsdosis vorsichtig nach unten zu titrieren. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich kann eine einmalige Gabe am Abend erfolgen. Liegt die letzte Clozapin-Dosis mehr als 2 Tage zurück kann die Behandlung wieder mit ein- bis zweimal täglich 12,5 mg begonnen werden. Bei guter Verträglichkeit kann schneller bis zum therapeutischen Bereich gesteigert werden, jedoch ist besondere Vorsicht geboten, wenn früher bei Initialdosis Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist. Beim Absetzen ist die Dosis über ein- bis zwei Wochen ausschleichend zu reduzieren.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie

Die maximale Initialdosis beträgt einmal 12,5 mg abends. Die Dosis kann in höchstens 2 Schritten pro Woche um 12,5 mg auf maximal einmal täglich 50 mg abends erhöht werden, jedoch darf die Enddosis frühestens am Ende der 2. Woche erreicht werden. Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen und eine Maximaldosis von 100 mg/Tag darf nie überschritten werden.  Die durchschnittliche wirksame Dosis liegt bei 25-37,5 mg/Tag. Zur Beendigung der Therapie wird eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei) Wochen empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Clozapin sollte mit Vorsicht angewendet werden und die Leberfunktion sollte regelmäßig überprüft werden.

Kinder und Jugendliche

Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Clozapin bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht erwiesen ist, darf Clozapin in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Patienten ab 60 Jahren

initial 12,5 mg am ersten Tag und langsame weitere Dosissteigerung um höchstens 25 mg/Tag

Nebenwirkungen

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)

• Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel
• Tachykardie
• Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)

• Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose
• Dysarthrie
• Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen, extrapyramidale Symptome,
• Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen
• verschwommenes Sehen
• EKG-Veränderungen
• Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Synkope
• Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund
• erhöhte Leberenzymwerte
• Harninkontinenz, Harnverhalt
• benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß- und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)

• Agranulozytose
• Dysphemie
• malignes neuroleptisches Syndrom
• nach Markteinführung: Stürze, bedingt durch Clozapin induzierte Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorische Instabilität

Wechselwirkungen

• Wirkstoffe, die die Knochenmarkfunktion supprimieren (z. B. Carbamazepin, Chloramphenicol), Sulfonamide (z. B. Cotrimoxazol), Pyrazolon-Analgetika (z. B. Phenylbutazon), Penicillamin, zytotoxische Stoffe und lang wirkende Depot-Injektionen von Neuroleptika ► Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere einer Knochenmarksuppression
• Benzodiazepine ► Erhöhung des Risikos eines Kreislaufkollaps
• Anticholinergika ► Verstärkung der anticholinergen Aktivität
• Antihypertonika ►Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung
• Alkohol, MAO-Hemmer, ZNS-dämpfende Substanzen einschließlich Narkosemittel und Benzodiazepine ► Verstärkung der zentralen Effekte
• Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z. B. Warfarin und Digoxin) ► Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Substanzen durch Clozapin
• Phenytoin ► Senkung des Clozapin-Spiegels
• Lithium ► Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms
• CYP1A2-induzierende Substanzen (z. B. Omeprazol) ► Senkung des Clozapin-Spiegels
• CYP1A2-inhibierende Substanzen z. B. Fluvoxamin, Coffein, Ciprofloxacin, Perazin oder hormonelle Kontrazeptiva (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) ► Erhöhung des Clozapin-Spiegels

Kontraindikation

• Überempfindlichkeit gegen Clozapin
• Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können
• Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)
• Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte
• Gleichzeitige Gabe von Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben eine Agranulozytose hervorzurufen
• Gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika
• Schädigung der Knochenmarkfunktion
• Ungenügend kontrollierte Epilepsie
• Alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen, Komazustände
• Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese
• Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)
• Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen
• Paralytischer Ileus

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Clozapin darf bei Schwangeren nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Clozapin exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen und/oder Entzugserscheinungen gefährdet. Daher sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Clozapin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Da Clozapin eine Wirkung beim zu stillenden Säugling haben kann, sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Da Clozapin zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken kann, sollte die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.