Clozapin

Anwendung

Clozapin ist indiziert zur Behandlung von:

Therapieresistenter Schizophrenie

• bei Patienten, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Antipsychotika einschließlich eines atypischen Antipsychotikums reagieren
• Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Antipsychotika einschließlich eines atypischen Antipsychotikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

•  nach Versagen der Standardtherapie

Anwendungsart

Clozapin kann peroral in Form von Tabletten oder als Suspension eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Clozapin ist ein atypisches Antipsychotikum mit einem komplexen Wirkmechanismus, der sich von anderen Antipsychotika unterscheidet. Es bindet an diverse Neurotransmitterrezeptoren, wobei die antagonistische Wirkung auf dopaminerge D₄-Rezeptoren und serotoninerge 5-HT_2A-Rezeptoren besonders hervorzuheben ist. Diese Bindung führt zur Reduktion von Dopamin- und Serotonin-induzierten neuronalen Aktivitäten, was eine wichtige Rolle in der Behandlung von Schizophrenie spielt.

Darüber hinaus zeigt Clozapin eine hohe Affinität zu adrenergen α₁-, cholinergen M₁- und histaminergen H₁-Rezeptoren. Diese breite Rezeptoraffinität trägt zu seinem Nebenwirkungsprofil bei, einschließlich sedierender Effekte und Gewichtszunahme.

Im Gegensatz zu typischen Antipsychotika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale Symptome und ist damit für Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie oder solchen, die empfindlich auf motorische Nebenwirkungen reagieren, eine wichtige Behandlungsoption.

Pharmakokinetik

Resorption

• Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90−95% resorbiert.
• Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• Clozapin unterliegt einem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus, und die Bioverfügbarkeit beträgt 50−60%.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg und die Plasmaproteinbindung ca. 95%.
• Die maximale Plasmakonzentration im Steady-State wird in etwa nach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht.

Biotransformation

• Clozapin wird nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und teilweise durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert.
• Das Demethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv, ist jedoch erheblich geringer und kürzer wirksam.

Elimination

• Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50% über die Niere und zu ca. 30% in den Fäzes ausgeschieden.
• Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 Stunden (Bereich: 6−26 Stunden).

Dosierung

Individuelle Dosisanpassung und niedrigste wirksame Dosis

• Die Dosis von Clozapin sollte individuell angepasst werden.
• Ziel ist die Verabreichung der niedrigsten therapeutisch wirksamen Dosis.
• Vorsichtige Dosissteigerung und verteilte Dosen über den Tag minimieren Risiken.

Beginn der Therapie unter Überwachung der Blutwerte

• Therapiebeginn nur bei Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm³ und neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm³.
• Anpassung der Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit Wechselwirkungen (z. B. Benzodiazepine, SSRI).

Wechsel von anderen Antipsychotika auf Clozapin

• Kombination mit anderen Antipsychotika wird nicht empfohlen.
• Vor Umstellung auf Clozapin schrittweise Dosisreduktion anderer Antipsychotika.

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten

• Beginn: 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag, 25 mg ein- oder zweimal am zweiten Tag.
• Langsame Steigerung um 25 bis 50 mg täglich bis zu einer Dosis von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2 bis 3 Wochen.
• Maximaldosis bis 900 mg/Tag möglich, Vorsicht bei Dosen über 450 mg/Tag.

Erhaltungsdosis

• Nach Erreichen des maximalen Nutzens oft niedrigere Dosen wirksam.
• Fortsetzung der Behandlung über mindestens 6 Monate.

Beendigung der Therapie

• Schrittweise Reduzierung der Dosis über 1 bis 2 Wochen.

Wiederaufnahme der Therapie

• Bei Pause von mehr als 2 Tagen Beginn mit 12,5 mg und schnellerer Dosissteigerung.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

• Beginn mit 12,5 mg täglich, maximal 50 mg/Tag, durchschnittlich wirksame Dosis bei 25 - 37,5 mg täglich.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörungen: Vorsichtige Anwendung mit regelmäßiger Überprüfung.
• Kinder und Jugendliche: Nicht empfohlen unter 16 Jahren ohne weitere Daten.
• Ältere Patienten: Besonders niedrige Anfangsdosis und vorsichtige Steigerung.

Nebenwirkungen

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (>1/10)

• Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel
• Tachykardie
• Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Häufige unerwünschte Wirkungen (>1/100)

• Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose
• Dysarthrie
• Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen, extrapyramidale Symptome,
• Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen
• verschwommenes Sehen
• EKG-Veränderungen
• Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Synkope
• Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund
• erhöhte Leberenzymwerte
• Harninkontinenz, Harnverhalt
• benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß- und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (>1/1000)

• Agranulozytose
• Dysphemie
• malignes neuroleptisches Syndrom
• nach Markteinführung: Stürze, bedingt durch Clozapin induzierte Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorische Instabilität

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Clozapin zu beachten:

• Wirkstoffe, die die Knochenmarkfunktion supprimieren (z. B. Carbamazepin, Chloramphenicol), Sulfonamide (z. B. Cotrimoxazol), Pyrazolon-Analgetika (z. B. Phenylbutazon), Penicillamin, zytotoxische Stoffe und lang wirkende Depot-Injektionen von Neuroleptika: Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere einer Knochenmarksuppression
• Benzodiazepine: Erhöhung des Risikos eines Kreislaufkollaps
• Anticholinergika: Verstärkung der anticholinergen Aktivität
• Antihypertonika: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung
• Alkohol, MAO-Hemmer, ZNS-dämpfende Substanzen einschließlich Narkosemittel und Benzodiazepine: Verstärkung der zentralen Effekte
• Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z. B. Warfarin und Digoxin): Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Substanzen durch Clozapin
• Phenytoin: Senkung des Clozapin-Spiegels
• Lithium: Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms
• CYP1A2-induzierende Substanzen (z. B. Omeprazol): Senkung des Clozapin-Spiegels
• CYP1A2-inhibierende Substanzen z. B. Fluvoxamin, Coffein, Ciprofloxacin, Perazin oder hormonelle Kontrazeptiva (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19): Erhöhung des Clozapin-Spiegels

Kontraindikation

• Überempfindlichkeit gegen Clozapin
• Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können
• Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie)
• Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte
• Gleichzeitige Gabe von Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben eine Agranulozytose hervorzurufen
• Gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika
• Schädigung der Knochenmarkfunktion
• Ungenügend kontrollierte Epilepsie
• Alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen, Komazustände
• Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese
• Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)
• Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen
• Paralytischer Ileus

Schwangerschaft

Clozapin darf bei Schwangeren nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden. Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Clozapin exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen und/oder Entzugserscheinungen gefährdet. Daher sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Clozapin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Da Clozapin eine Wirkung beim zu stillenden Säugling haben kann, sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Da Clozapin zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken kann, sollte die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden.

Anwendungshinweise

Da als möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkung Agranulozytose (Inzidenz 0,7%) hervorgerufen werden kann, ist die Anwendung von Clozapin auf therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen erfolglos waren, beschränkt.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥ 3.500/mm³ (3,5 x 109/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2.000/mm³ (2,0 x 109/l) begonnen werden. Einmal wöchentliche Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten sind in den ersten 18 Wochen der Behandlung durchzuführen. Zudem ist insbesondere in den ersten zwei Behandlungsmonaten von einem erhöhten Risiko für Myokarditis und Kardiomyopathie auszugehen.

Alternativen

Siehe Schizophrenie-Therapie