Diclofenac

Anwendung

Diclofenac gehört zur Wirkstoffgruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) und wird eingesetzt zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen und Entzündungen bei:

• akuten Arthritiden (einschließlich Gichtanfall)
• chronischen Arthritiden, insbesondere bei rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis)
• Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) und anderen entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenerkrankungen
• Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen
• entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen
• schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen

In niedriger Dosierung bis 25 mg wird Diclofenac angewendet bei:

• leichten bis mäßig starken Schmerzen
• Fieber

Wirkmechanismus

Diclofenac ist ein nicht-steroidales Antiphlogistikum/Antirheumatikum (NSAR, NSAID), das entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber durch die Inhibition der Enzyme Cyclooxygenase 1 und 2 reduziert. Durch sie werden aus Arachidonsäure Prostaglandine gebildet. Ferner hemmt Diclofenac die ADP- und die kollageninduzierte Plättchenaggregation. Diclofenac gehört unter den NSAR zu den sogenannten Cyclooxygenase (COX)-Hemmern.

Diclofenac verhindert somit die Ausbreitung von Entzündungen und wirkt dadurch schmerzstillend (analgetisch). Prostaglandine haben außerdem Einfluss auf die Schmerzweiterleitung und Schmerzwahrnehmung. Dadurch wird der analgetische Effekt verstärkt. Die fiebersenkende (antipyretische) Wirkung von Diclofenac geht auf eine Beeinflussung des Temperaturzentrums im Gehirn zurück.

Pharmakokinetik

• Nach oraler Applikation wird Diclofenac vollständig resorbiert.
• Maximale Plasmaspiegel werden sind abhängig von der Dauer der Magenpassage (1 bis 16 Stunden), werden im Mittel aber nach 2 bis 3 Stunden erreicht.
• Nach i.m. Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 10 bis 20 Minuten, nach rektaler Gabe nach ca. 30 Minuten erreicht.
• Oral zugeführtes Diclofenac unterliegt einem deutlichen First-Pass-Effekt.
• Nur 35 bis 70 Prozent des resorbierten Wirkstoffs erreichen unverändert die posthepatische Zirkulation.
• Etwa 30 Prozent des Wirkstoffs werden metabolisiert in den Fäzes ausgeschieden. Etwa 70 Prozent werden nach hepatischer Hydroxylierung und Konjugation als pharmakologisch unwirksame Metaboliten renal eliminiert.
• Weitgehend unabhängig von der Leber- und Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit ca. 2 Stunden.
• Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 99 Prozent.

Dosierung

Orale Einnahme

Die Dosierung beträgt 50 - 150 mg pro Tag, verteilt auf drei Einzeldosen. Bei Retardformulierungen können einmal täglich 100 mg bzw. zweimal täglich 75 mg eingenommen werden.

Zäpfchen

Die Dosierung beträgt ein- bis dreimal täglich 50 mg bzw. einmal täglich ein Zäpfchen zu 100 mg. Die Anwendung sollte vorzugsweise nach dem Stuhlgang erfolgen.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen unter Diclofenac-Therapie betreffen den Verdauungstrakt. Hierbei kommt es in den meisten Fällen zu:

• Peptischen Ulzera
• Perforationen oder Blutungen (manchmal tödlich, können insbesondere bei älteren Patienten auftreten)

Weitere Nebenwirkungen sind:

• Übelkeit
• Erbrechen
• Diarrhö
• Blähungen
• Verstopfung
• Verdauungsbeschwerden
• abdominale Schmerzen
• Teerstuhl
• Hämatemesis
• ulzerative Stomatitis
• Verschlimmerung einer Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Weniger häufig wurde das Auftreten einer Gastritis beobachtet. Insbesondere das Risiko für das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen ist abhängig vom Dosisbereich und der Anwendungsdauer.

Des Weiteren wurde über das Auftreten eines fixen Arzneimittelexanthems und generalisiertem bullösem fixen Arzneimittelexanthem sowie Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz berichtet.

Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen übereinstimmend, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und bei Langzeitanwendung, auf ein erhöhtes Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) hin.

Wechselwirkungen

Andere NSAR einschließlich Salicylate

Die gleichzeitige Gabe mehrerer NSAR kann das Risiko gastrointestinaler Ulzera und Blutungen auf Grund eines synergistischen Effekts erhöhen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac mit anderen NSAR nicht empfohlen.

Digoxin, Phenytoin und Lithium

Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Digoxin, Phenytoin oder Lithium kann die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten

NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva abschwächen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens) kommen: Patienten müssen zu einer adäquaten Flüssigkeitseinnahme aufgefordert werden und eine regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte sollte nach Beginn einer Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel mit Risiko für Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Gabe von Diclofenac und kaliumsparenden Diuretika, Ciclosporin, Tacrolimus oder Trimethoprim kann zu einer Hyperkaliämie führen.

Glukokortikoide

Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen wie z. B. gastrointestinaler Ulzera oder Blutungen.

Methotrexat

Die Gabe von Diclofenac innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexat kann zu einer erhöhten Konzentration von Methotrexat im Blut und einer Zunahme seiner toxischen Wirkung führen.

Ciclosporin und Tacrolimus

Diclofenac kann die nierenschädigende Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten NSAR daher möglichst niedrig dosiert werden.

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und SSRI

Bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulanzien, ASS, anderen thrombozytenaggregationshemmenden Wirkstoffen oder SSRI kann das Blutungsrisiko steigen, insbesondere im Gastrointestinaltrakt. Patienten deshalb engmaschig überwachen.

Antidiabetika

In vereinzelten Fällen wurde über eine Beeinflussung des Blutzuckerspiegels (z. B. Hyperglykämie oder Hypoglykämie) nach Gabe von Diclofenac berichtet, die eine Dosisanpassung der antidiabetischen Medikation erforderte. Daher wird bei gleichzeitiger Therapie vorsichtshalber eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Probenecid

Arzneimittel, die Probenecid enthalten, können die Ausscheidung von Diclofenac verzögern.

Potente CYP2C9-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Diclofenac und potenten CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Voriconazol) ist Vorsicht geboten. Da der Abbau von Diclofenac gehemmt wird, kann es zu einer deutlichen Erhöhung der Exposition und der Spitzen-Plasma-Konzentration von Diclofenac kommen.

CYP2C9-Induktoren

CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin können die Diclofenacspiegel senken und damit die Exposition gegenüber Diclofenac verringern.

Chinolon-Antibiotika

Vereinzelt wurde über zerebrale Krämpfe berichtet, die möglicherweise auf die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen (z.B. Ciprofloxacin, Ofloxacin) und NSAR zurückzuführen waren.

Colestipol und Colestyramin

Colestipol und Colestyramin können die Aufnahme von Diclofenac verzögern oder vermindern. Diclofenac sollte deshalb mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Wirkstoffen eingenommen werden.

Kontraindikation

Diclofenac soll nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Bekannten Reaktionen von Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis oder Urtikaria nach der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) in der Vergangenheit
• Ungeklärten Blutbildungsstörungen
• Bestehenden oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung)
• Gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit NSAR
• Zerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutungen
• Schweren Leberfunktionsstörungen
• Schweren Nierenfunktionsstörungen
• Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung
• Im letzten Drittel der Schwangerschaft

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis (Bauchspalte) nach der Anwendung von Diclofenac in der Frühschwangerschaft hin. Während des 1. und 2. Schwangerschaftstrimesters sollte Diclofenac nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Während des 3. Schwangerschaftstrimesters ist Diclofenac kontraindiziert.

Stillzeit

Der Wirkstoff Diclofenac und seine Abbauprodukte gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Da nachteilige Folgen für den Säugling bisher nicht bekannt geworden sind, wird bei kurzfristiger Anwendung eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein.

Anwendungshinweise

Allgemeine Anwendung

Diclofenac sollte nicht zusammen mit anderen NSAR oder COX-2-Hemmern angewendet werden, da kein zusätzlicher Nutzen belegt ist und Nebenwirkungen zunehmen können. Es sollte stets die niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum eingesetzt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten treten unter NSAR häufiger schwere Nebenwirkungen auf, insbesondere gastrointestinale Blutungen und Perforationen. Gebrechliche Patienten oder Patienten mit niedrigem Körpergewicht sollten daher die niedrigste wirksame Dosis erhalten.

Gastrointestinale Risiken

Diclofenac kann gastrointestinale Blutungen, Ulzera und Perforationen verursachen, auch ohne Warnsymptome. Das Risiko ist bei höherer Dosis, Ulkusanamnese und älteren Patienten erhöht.

Bei Risikopatienten sollte ein Magenschutz erwogen werden. Bei gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera ist Diclofenac abzusetzen. Bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder nach gastrointestinalen Operationen ist besondere Vorsicht erforderlich.

Kardiovaskuläre Risiken

Diclofenac kann Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme verursachen. Patienten mit Hypertonie oder leichter Herzinsuffizienz sollten überwacht werden.

Zudem kann Diclofenac das Risiko für Herzinfarkt oder Schlaganfall erhöhen, besonders bei hoher Dosis und Langzeitanwendung. Bei kardiovaskulären Risikofaktoren ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich. Bei Brustschmerzen, Atemnot, Schwäche oder Sprachstörungen Diclofenac absetzen und sofort ärztliche Hilfe suchen.

Hautreaktionen

Sehr selten wurden schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis und fixe Arzneimittelexantheme, einschließlich generalisiert bullösem fixem Arzneimittelexanthem berichtet. Bei Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Überempfindlichkeitszeichen muss Diclofenac abgesetzt werden.

Leberfunktion

Bei Leberfunktionsstörungen ist eine sorgfältige Überwachung notwendig. Bei längerer oder wiederholter Anwendung sollten die Leberwerte kontrolliert werden.

Diclofenac ist abzusetzen, wenn sich Leberwerte dauerhaft verschlechtern, Zeichen einer Lebererkrankung auftreten oder Begleitsymptome wie Eosinophilie oder Hautausschlag hinzukommen. Bei hepatischer Porphyrie ist Vorsicht geboten.

Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion, Hypertonie, höherem Alter, Flüssigkeitsmangel, Diuretika-Therapie oder rund um größere Operationen ist besondere Vorsicht erforderlich. Die Nierenfunktion sollte bei Risikopatienten und bei längerer Anwendung überwacht werden.

Blutbild und Gerinnung

Bei längerer Anwendung wird eine Kontrolle des Blutbildes empfohlen. Da Diclofenac die Thrombozytenaggregation vorübergehend hemmen kann, sollten Patienten mit Gerinnungsstörungen engmaschig überwacht werden.

Besondere Risikogruppen

Bei Porphyrinstörungen, systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen sollte Diclofenac nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Besondere Überwachung ist auch bei Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, nach größeren Operationen und bei Allergieneigung erforderlich.

Atemwegserkrankungen und Überempfindlichkeit

Patienten mit Asthma, Heuschnupfen, Nasenpolypen, chronischen Atemwegserkrankungen oder Allergieneigung haben ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese können sich als Asthmaanfall, Angioödem, Urtikaria oder sehr selten als anaphylaktischer Schock äußern.

Auch ein Kounis-Syndrom mit Brustschmerzen im Rahmen einer allergischen Reaktion ist möglich. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit muss Diclofenac abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Infektionen

Diclofenac kann Symptome einer Infektion verschleiern. Bei neu auftretenden oder sich verschlechternden Infektionszeichen sollte ärztlich geprüft werden, ob eine antiinfektive Behandlung notwendig ist.

Schmerzmittelgebrauch und Alkohol

Längerer Schmerzmittelgebrauch kann Kopfschmerzen verursachen, die nicht durch Dosiserhöhung behandelt werden sollten. Eine regelmäßige Einnahme mehrerer Schmerzmittel kann zu dauerhaften Nierenschäden bis hin zum Nierenversagen führen.

Alkohol kann Nebenwirkungen von Diclofenac verstärken, insbesondere im Magen-Darm-Trakt und im zentralen Nervensystem.

Alternativen

Siehe Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR)