Filgrastim

Anwendung

Filgrastim ist indiziert zur:

• Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten unter zytotoxischer Chemotherapie (außer chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) 
• Verkürzung von Neutropenien nach myeloablativer Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation
• Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC)
• Langzeitbehandlung schwerer chronischer Neutropenien mit rezidivierenden Infektionen zur Erhöhung der neutrophilen Granulozytenanzahl
• Therapie persistierender Neutropenie (Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten ≤1,0 × 10⁹/l) bei fortgeschrittener HIV-Infektion

Anwendungsart

Die Art der Anwendung richtet sich nach der jeweiligen Indikation.

Bei zytotoxischer Chemotherapie

Filgrastim wird in der Regel als tägliche subkutane Injektion verabreicht. Alternativ kann nach Verdünnung in 5 %iger Glucoselösung eine tägliche intravenöse Infusion über 30 Minuten erfolgen. Die subkutane Applikation ist meist zu bevorzugen.

Nach myeloablativer Therapie mit Knochenmarktransplantation

Die Gabe erfolgt als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden oder als 24-stündige subkutane Dauerinfusion nach entsprechender Verdünnung.

Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen

• Bei alleiniger Anwendung: subkutane Injektion oder 24-stündige subkutane Dauerinfusion.
• Nach myelosuppressiver Chemotherapie: subkutane Injektion.
• Bei gesunden Spendern zur allogenen Transplantation: subkutane Injektion.

Bei schwerer chronischer Neutropenie

Filgrastim wird subkutan injiziert.

Bei HIV-assoziierter Neutropenie

Die Anwendung erfolgt ebenfalls subkutan.

Wirkmechanismus

Filgrastim ist ein rekombinanter humaner Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF). Als hämatopoetisches Zytokin reguliert es die Proliferation, Differenzierung und Freisetzung neutrophiler Granulozyten aus dem Knochenmark.

Nach Verabreichung führt Filgrastim innerhalb von 24 Stunden zu einem deutlichen, dosisabhängigen Anstieg der neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut. Begleitend kann es zu einer geringfügigen Zunahme der Monozyten kommen. Bei vereinzelten Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie wurde zudem ein leichter Anstieg von Eosinophilen oder Basophilen beobachtet.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach subkutaner Applikation empfohlener Dosen werden therapeutisch wirksame Serumkonzentrationen erreicht, die über einen Zeitraum von etwa 8–16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml liegen.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 150 ml/kg.

Elimination

• Die Elimination folgt einer Kinetik erster Ordnung.
• Die mittlere Serumhalbwertszeit beträgt etwa 3,5 Stunden.
• Die Clearance liegt bei ca. 0,6 ml/min/kg.
• Bei Dauerinfusionen von bis zu 28 Tagen zeigte sich keine relevante Akkumulation des Wirkstoffs.

Dosierung

Die Dosierung von Filgrastim richtet sich nach Indikation, Körpergewicht und klinischem Verlauf. Die Anwendung erfolgt in der Regel einmal täglich.

Zytotoxische Chemotherapie

• Erwachsene und Kinder:
  • Empfohlene Dosis: 5 µg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Therapiebeginn frühestens 24 Stunden nach Chemotherapie.
• Behandlungsdauer:
  • Bis zur Normalisierung der Neutrophilenzahl nach tiefstem Absinken der Werte (Nadir).
  • Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämien bis zu 14 Tage, bei akuter myeloischer Leukämie teilweise bis zu 38 Tage.
  • Ein vorzeitiger Therapieabbruch vor Erreichen des Nadirs wird nicht empfohlen.

Nach myeloablativer Behandlung und Knochenmarktransplantation

• Erwachsene und Kinder:
  • Empfohlene Dosis: 10 µg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Therapiebeginn frühestens 24 Stunden nach Knochenmarktransplantation.
• Dosisanpassung, nachdem neutrophile Granulozytenanzahl den Nadir durchschritten hat:
  • Bei stabiler Neutrophilenzahl >1,0 × 10⁹/l über dreiTage Reduktion auf 5 µg/kg/Tag.
  • Bei weiterhin stabiler Neutrophilenzahl >1,0 × 10⁹/l über weitere dreiTage kann Filgrastim abgesetzt werden.
  • Bei erneutem Abfall der Neutrophilen <1,0 × 10⁹/l wird die Dosis wieder erhöht.

Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen (PBPC) bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven oder myeloablativen Therapie mit nachfolgender 
Transplantation autologer peripherer Blutstammzellen unterziehen

• Monotherapie:
  • 10 µg/kg/Tag über 5–7 Tage.
  • Leukapherese meist an Tag 5 und 6.
• Nach myelosuppressiver Chemotherapie:
  • 5 µg/kg/Tag, Beginn am Tag nach Abschluss der Chemotherapie.
  • Behandlungsbeginn am 1. Tag nach Abschluss der Chemotherapie.
  • Behandlung bis zum Durchschreiten des Nadirs und zur Normalisierung der Neutrophilen von <0,5 x 109/l auf >5,0 x 109/l.
  • Leukapheresen sollten erfolgen, während die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von <0,5 x 109/l auf >5,0 x 109/l ansteigt.

Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen bei gesunden Spendern vor allogener Blutstammzelltransplantation

• Therapieschema:
  • 10 µg/kg/Tag über 4–5 Tage.
  • Leukapherese ab Tag 5, ggf. Fortsetzung an Tag 6.
  • Ziel: Gewinnung von ≥4 × 10⁶ CD34⁺-Zellen/ kg KG des Empfängers

Schwere chronische Neutropenie

• Kongenitale Neutropenie:
  • Initialdosis 12 µg/kg KG/Tag (Einzeldosis oder aufgeteilt).
• Idiopathische oder zyklische Neutropenie:
  • Initialdosis 5 µg/kg KG/Tag.
• Dosiseinstellung:
  • Verabreichung der Initialdosis bis zum Erreichen und Halten einer neutrophilen Granulozytenanzahl >1,5 x 109/l, anschließend minimale Erhaltungsdosis ermitteln
  • Nach 1–2 Wochen Anpassung der Dosis (Verdopplung oder Halbierung) je nach Ansprechen.
  • Später individuelle Dosisanpassung alle ein bis zwei Wochen zur Erhaltung der neutrophilen Granulozytenanzahl im Bereich von 1,5 × 109/l - 10 × 109/l
  • Ggf. schnellere Dosisanpassung bei schweren Infektionen

HIV-assoziierte Neutropenie

• Behandlung einer bestehenden Neutropenie:
  • Initialdosis: 1 µg/kg KG/Tag.
  • Steigerung schrittweise bis 4 µg/kg/Tag, selten waren bis 10 µg/kg/Tag erforderlich.
  • Ziel: Neutrophilenzahl >2,0 × 10⁹/l.
• Erhaltungstherapie:
  • Häufig 300 µg Filgrastim jeden zweiten Tag ausreichend.
  • Weitere Anpassung abhängig von der Neutrophilenzahl.
  • Ggf. Langzeitanwendung erforderlich zur Erhaltung einer Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten >2,0 × 10⁹/l.

Dosisanpassung

• Kinder und Jugendliche:
  • Dosierung grundsätzlich wie bei Erwachsenen.
  • Wirksamkeit und Sicherheit sowohl bei SCN als auch unter Chemotherapie belegt.
• Ältere Patienten:
  • Keine speziellen Dosierungsempfehlungen, da begrenzte Studiendaten vorliegen.
• Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion:
  • Keine Dosisanpassung erforderlich, da Pharmakokinetik weitgehend unverändert.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Filgrastim auftreten können, zählen:

• Thrombozytopenie
• Anämie
• Kopfschmerzen
• Diarrhö
• Erbrechen
• Übelkeit
• Alopezie
• Muskuloskelettale Schmerzen
• Fatigue
• Schleimhautentzündungen
• Fieber

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Filgrastim zu beachten:

• Zytotoxische Chemotherapie
  • Aufgrund der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie ist eine gleichzeitige Gabe am selben Tag nicht empfohlen.
  • Eine gleichzeitige Anwendung von Filgrastim und 5-Fluorouracil kann das Ausmaß der Neutropenie verstärken.
  • Filgrastim sollte nicht innerhalb von 24 Stunden vor oder nach einer Chemotherapie angewendet werden.
• Andere Wachstumsfaktoren und Zytokine
  • Mögliche Wechselwirkungen wurden bisher nicht ausreichend untersucht.
• Lithium
  • Lithium kann die Freisetzung neutrophiler Granulozyten erhöhen und damit die Wirkung von Filgrastim verstärken.
  • Bisher liegen keine Hinweise auf klinisch relevante Risiken dieser Kombination vor.

Die Anwendung von Filgrastim ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Filgrastim während der Schwangerschaft liegen bislang nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Aufgrund von Hinweisen auf reproduktionstoxische Effekte wird eine Anwendung während der Schwangerschaft grundsätzlich nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Filgrastim oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daher kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung über eine Fortführung des Stillens oder der Behandlung sollte der Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem therapeutischen Nutzen von Filgrastim für die Mutter sorgfältig abgewogen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Filgrastim kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Filgrastim sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei allen Indikationen

• Überempfindlichkeit:
  • Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie möglich.
  • Bei klinisch relevanter Reaktion Therapie dauerhaft absetzen.
  • Nicht anwenden bei früherer Überempfindlichkeit gegen Filgrastim oder Pegfilgrastim.
• Pulmonale Nebenwirkungen:
  • Risiko für interstitielle Lungenerkrankungen und akutes Atemnotsyndrom (ARDS).
  • Symptome: Husten, Fieber, Dyspnoe, Lungeninfiltrate.
  • Bei Verdacht Behandlung abbrechen und geeignete Therapie einleiten.
• Glomerulonephritis:
  • Fälle unter Filgrastim beschrieben.
  • Rückbildung meist nach Dosisreduktion oder Absetzen.
  • Regelmäßige Kontrolle des Urinstatus empfohlen.
• Kapillarlecksyndrom:
  • Seltene, potenziell lebensbedrohliche Komplikation.
  • Symptome: Hypotonie, Ödeme, Hypoalbuminämie, Hämokonzentration.
  • Engmaschige Überwachung und ggf. intensivmedizinische Behandlung erforderlich.
• Splenomegalie und Milzruptur:
  • Milzvergrößerung häufig, selten Milzruptur (teilweise tödlich).
  • Milzgröße regelmäßig kontrollieren.
  • Schmerzen im linken Oberbauch oder in der Schulterregion abklären.
• Malignes Zellwachstum:
  • G-CSF kann möglicherweise auch das Wachstum nicht-myeloischer Zellen stimulieren.
  • Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und chronisch-myeloischer Leukämie (CML):
  • Filgrastim ist bei MDS und CML nicht indiziert.
  • Sorgfältige diagnostische Abgrenzung erforderlich.
• Akute myeloische Leukämie (AML):
  • Anwendung bei sekundärer AML nur mit Vorsicht.
  • Begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.
• Thrombozytopenie:
  • Verminderung der Thrombozyten möglich.
  • Regelmäßige Kontrolle der Thrombozytenwerte erforderlich.
• Leukozytose:
  • Deutlicher Anstieg der Leukozytenzahl möglich.
  • Regelmäßige Blutbildkontrollen notwendig.
• Immunogenität:
  • Bildung von Antikörpern gegen Filgrastim möglich, bisher ohne klinisch relevante Neutralisation.
• Aortitis:
  • Seltene Entzündung der Aorta beschrieben.
  • Symptome: Fieber, Bauch- oder Rückenschmerzen, erhöhte Entzündungsmarker.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in Verbindung mit Begleiterkrankungen

• Sichelzellkrankheit:
  • Risiko für Sichelzellkrisen bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie.
• Osteoporose:
  • Bei Langzeittherapie (>6 Monate) Kontrolle der Knochendichte empfohlen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei onkologischen Patienten

• Keine Dosissteigerung der Chemotherapie:
  • Filgrastim darf nicht verwendet werden, um zytotoxische Chemotherapien über das empfohlene Dosierungsschema hinaus zu intensivieren.
• Hochdosierte Chemotherapie:
  • Bei hochdosierter Chemotherapie ist besondere Vorsicht erforderlich.
  • Ein zusätzlicher therapeutischer Nutzen ist nicht belegt.
  • Toxische Wirkungen der Chemotherapie, insbesondere kardiale, pulmonale, neurologische und dermatologische Nebenwirkungen, können zunehmen.
• Thrombozytopenie und Anämie:
  • Filgrastim verhindert keine chemotherapiebedingte Thrombozytopenie oder Anämie.
  • Regelmäßige Kontrollen von Thrombozyten und Hämatokrit sind erforderlich.
  • Besondere Vorsicht ist bei Chemotherapien geboten, die ausgeprägte Thrombozytopenien verursachen können.
• MDS und AML bei Brust- und Lungenkrebs:
  • Ein Zusammenhang zwischen G-CSF-Therapie und MDS bzw. AML wurde für Pegfilgrastim beschrieben, nicht jedoch eindeutig für Filgrastim.
  • Bei Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs sollte dennoch auf entsprechende Zeichen geachtet werden.
• Eingeschränkte Stammzellreserve:
  • Bei stark verminderter Zahl myeloischer Stammzellen kann die Wirkung von Filgrastim abgeschwächt sein.
    Dies betrifft insbesondere Patienten nach intensiver Radio- oder Chemotherapie oder bei Knochenmarksinfiltration durch Tumoren.
• Gefäßerkrankungen und Flüssigkeitshaushalt:
  • Nach hochdosierter Chemotherapie und Knochenmarktransplantation wurden gelegentlich Gefäßerkrankungen und Störungen des Flüssigkeitsvolumens beobachtet.
• Allogene Knochenmarktransplantation:
  • Nach Gabe von G-CSF nach allogener Transplantation wurden Graft-versus-Host-Reaktionen und Todesfälle berichtet.
• Bildgebung des Knochens:
  • Die gesteigerte Knochenmarkaktivität unter Filgrastim kann vorübergehend zu auffälligen Knochenbefunden in der Bildgebung führen.
  • Dies sollte bei der Befundinterpretation berücksichtigt werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden

• Mobilisierung:
  • Für die verschiedenen Mobilisierungsverfahren liegen keine direkt vergleichbaren prospektiv-randomisierten Daten vor.
  • Die Methode sollte individuell nach Therapieziel gewählt werden.
• Vorbehandlung mit myelotoxischen Substanzen:
  • Eine vorausgegangene intensive myelosuppressive Therapie kann die Stammzellmobilisierung beeinträchtigen.
  • Insbesondere Melphalan, Carmustin und Carboplatin können die Ausbeute vermindern.
  • Bei geplanter PBPC-Transplantation sollte die Mobilisierung möglichst früh im Behandlungsverlauf erfolgen.
• Kontrolle der Stammzell-Ausbeute:
  • Die Bestimmung der CD34+-Zellen ist methodenabhängig; Ergebnisse verschiedener Labore sind nur eingeschränkt vergleichbar.
  • Eine Mindestmenge von ≥2,0 × 10⁶ CD34+-Zellen/kg gilt als erforderlich für eine ausreichende hämatologische Regeneration.
  • Höhere Zellzahlen gehen tendenziell mit einer schnelleren, niedrigere mit einer verzögerten Erholung einher.

Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen behandelt werden

• Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bringt keinen direkten Nutzen für gesunde Spender; Anwendung nur zur allogenen Stammzelltransplantation.
• Spender müssen normale klinische Befunde und Laborwerte aufweisen (insbesondere Blutbild und Infektionsscreening).
• Keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Spendern unter 16 oder über 60 Jahren.
• Häufig vorübergehende Thrombozytopenie nach Filgrastim und Leukapherese beobachtet.
• Bei Thrombozytenwerten unter 100 × 10⁹/l engmaschige Kontrolle; bei Werten unter 75 × 10⁹/l keine Apherese durchführen.
• Keine Leukapherese bei Spendern mit Gerinnungsstörungen oder unter Antikoagulation.
• Nach der Spende Kontrolle der Blutwerte bis zur Normalisierung erforderlich.

Empfänger allogener PBPC: Möglicherweise höheres Risiko für akute und chronische Graft-versus-Host-Reaktionen im Vergleich zur Knochenmarktransplantation.

Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie (SCN)

Anwendung nicht empfohlen, wenn bereits eine Leukämie vorliegt oder Hinweise auf eine leukämische Entwicklung bestehen.

• Blutbild:
  • Regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich.
• Übergang in Leukämie oder myelodysplastisches Syndrom:
  • Vor Therapiebeginn Differentialdiagnostik zu anderen hämatologischen Erkrankungen (z. B. aplastische Anämie, MDS, Leukämie).
  • Vor Beginn: Blutbild, Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Knochenmarkmorphologie und Karyotypisierung.
  • Regelmäßige Knochenmarkkontrollen (ca. jährlich), da bei schwerer chronischer Neutropenie MDS oder Leukämie auftreten können.
• Weitere Vorsichtsmaßnahmen:
  • Reversible Ursachen einer Neutropenie (z. B. Virusinfektionen) vor Therapiebeginn ausschließen.
  • Hämaturie und Proteinurie möglich → regelmäßige Urinkontrollen.
  • Begrenzte Daten zur Anwendung bei Neugeborenen und bei Autoimmunneutropenie.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion

• Blutbild:
  • Engmaschige Kontrolle der Neutrophilenzahl, besonders zu Beginn der Behandlung.
  • Einige Patienten reagieren sehr schnell mit starkem Anstieg der Neutrophilenwerte.
  • Während der ersten 2 bis 3 Tage tägliche Kontrolle, danach regelmäßige Blutbildkontrollen.
  • Kontrolle der Neutrophilenzahl während der ersten beiden Wochen mindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie wöchentlich oder zweiwöchentlich.
  • Es können große Schwankungen der Neutrophilenwerte auftreten.
• Risiken bei Anwendung von erhöhten Dosen myelosuppressiver Arzneimittel:
  • Filgrastim verhindert nicht das Auftreten von Anämie oder Thrombozytopenie durch Begleittherapien.
• Infektionen und maligne Erkrankungen, die eine Myelosuppression verursachen können:
  • Neutropenie kann auch durch opportunistische Infektionen oder maligne Erkrankungen mit Knochenmarkinfiltration verursacht werden. In diesen Fällen sollte neben Filgrastim auch die Behandlung der Grunderkrankung berücksichtigt werden.

Alternativ stehen andere G-CSF-Präparate zur Verfügung:

• Pegfilgrastim 
• Lenograstim