Nintedanib

Anwendung

Nintedanib (Ofev) wird angewendet zur Behandlung von:

• idiopathischer Lungenfibrose (IPF) bei Erwachsenen
• anderen chronisch progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) bei Erwachsenen
• interstitieller Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren
• klinisch signifikanter progredient fibrosierender interstitieller Lungenerkrankungen (ILDs) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren

Darüber hinaus wird Nintedanib (Vargatef) in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinienchemotherapie angewendet.

Anwendungsart

Nintedanib wird oral angewendet. Die Kapseln sollen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, unzerkaut mit Wasser geschluckt und nicht geöffnet oder zerkleinert werden. Alternativ können die Kapseln mit einer kleinen Menge kalter oder raumtemperierter weicher Nahrung, beispielsweise Apfelmus oder Schokoladenpudding, eingenommen werden. Dabei müssen sie unmittelbar und unzerkaut geschluckt werden, damit die Kapsel intakt bleibt.

Wirkmechanismus

Nintedanib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität von verschiedenen Rezeptoren hemmt, die an der Entstehung und Progression von Krebs beteiligt sind. Es hemmt insbesondere die Rezeptoren von VEGF, FGF und PDGF, welche eine wichtige Rolle bei der Bildung von Blutgefäßen spielen und somit das Wachstum von Tumoren unterstützen. Nintedanib hemmt die Rezeptortyrosinkinasen dieser Rezeptorfamilien durch kompetitive Bindung an die ATP-Bindungsstelle der Rezeptorkinasedomänen. Durch die Hemmung dieser Rezeptoren kann Nintedanib das Wachstum von Tumorzellen und Tumorgefäßen reduzieren.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nintedanib erreicht nach oraler Einnahme als Weichkapsel zu einer Mahlzeit maximale Plasmakonzentrationen nach etwa 2 bis 4 Stunden. Die beobachtete Spanne liegt zwischen 0,5 und 8 Stunden.
• Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis beträgt bei Probanden 4,69 %.
• Die Resorption und systemische Bioverfügbarkeit werden durch Transportermechanismen und einen ausgeprägten First-Pass-Effekt begrenzt.
• Die Nintedanib-Exposition steigt im Bereich von 50 bis 450 mg einmal täglich sowie 150 bis 300 mg zweimal täglich dosisproportional an.
• Steady-State-Plasmakonzentrationen werden spätestens nach 1 Woche regelmäßiger Einnahme erreicht.
• Bei Einnahme mit Nahrung ist die Nintedanib-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 20 % erhöht.
• Die Nahrungsaufnahme verzögert die Resorption. Die mediane tmax liegt nüchtern bei etwa 2 Stunden und nach Nahrungsaufnahme bei etwa 3,98 Stunden.

Verteilung

• Nintedanib zeigt mindestens eine zweiphasige Dispositionskinetik.
• Nach intravenöser Infusion wurde ein hohes Verteilungsvolumen im Steady State von 1.050 l beobachtet.
• Die Plasmaproteinbindung ist mit 97,8 % hoch.
• Als wichtigstes Bindungsprotein gilt Serumalbumin.
• Nintedanib verteilt sich bevorzugt im Plasma. Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis beträgt 0,869.

Metabolisierung

• Nintedanib wird überwiegend durch hydrolytische Spaltung über Esterasen metabolisiert.
• Dabei entsteht der freie Säureanteil BIBF 1202.
• BIBF 1202 wird anschließend durch Glucuronidierung über Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen zu BIBF-1202-Glucuronid verstoffwechselt. 
• Der CYP-vermittelte Metabolismus spielt nur eine untergeordnete Rolle. Innerhalb dieses Stoffwechselwegs ist CYP3A4 das hauptsächlich beteiligte Enzym.
• Der wichtigste CYP-abhängige Metabolit war in einer ADME-Studie beim Menschen im Plasma nicht nachweisbar.

Elimination

• Die Gesamt-Plasmaclearance nach intravenöser Infusion ist mit 1.390 ml/min hoch.
• Über Faeces und Galle werden etwa 93,4 % der Dosis ausgeschieden.
• Die renale Clearance beträgt 20 ml/min. Der renale Anteil an der Gesamtclearance ist mit etwa 0,649 % der Dosis gering.
• Die Gesamtrückgewinnung von mehr als 90 % wird innerhalb von 4 Tagen nach der Gabe als abgeschlossen betrachtet.
• Die terminale Halbwertszeit von Nintedanib beträgt etwa 10 bis 15 Stunden.

Dosierung

IPF, ILDs, SSc-ILD

• Die empfohlene Dosis beträgt bei Erwachsenen 150 mg Nintedanib zweimal täglich. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren erfolgt die Dosierung gewichtsabhängig.
• Die Einnahme sollte im Abstand von ca. 12 Stunden erfolgen.
• Eine Dosis von 100 mg zweimal täglich wird nur bei Patienten empfohlen, die die höhere Dosis nicht tolerieren.
• Bei versäumter Einnahme sollte die nächste Einnahme zum geplanten Zeitpunkt mit der empfohlenen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte keine zusätzliche Dosis einnehmen.
• Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
• Nebenwirkungen können durch Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung behandelt werden.
• Eine Therapie mit reduzierter Dosis oder voller Dosis kann nach Abklingen der Nebenwirkungen wieder aufgenommen werden.
• Bei schweren anhaltenden Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen sollte die Therapie abgebrochen werden.
• Bei Unterbrechungen aufgrund von Leberwert-Erhöhungen kann die Behandlung nach Rückgang der Werte mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen und anschließend auf die volle Dosis erhöht werden.

NSCLC

• Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg Nintedanib zweimal täglich an den Tagen 2 bis 21 eines 21-tägigen Standardbehandlungszyklus mit Docetaxel.
• Nintedanib darf nicht am selben Tag der Anwendung der Chemotherapie mit Docetaxel (= Tag 1) eingenommen werden.
• Die maximale Tagesdosis von 400 mg sollte nicht überschritten werden, und es sollte vermieden werden, versäumte Dosen auszugleichen.
• Wenn eine Einnahme vergessen wird, sollte die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bzw. sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Nintedanib auftreten können, zählen:

• Diarrhoe, Übelkeit und Abdominalschmerz
• Erbrechen
• Gewichtsabnahme und verminderter Appetit
• Blutungen
• AST, ALT, GGT und Leberenzyme erhöht
• Ausschlag

Weitere Nebenwirkungen, die potenziell unter Nintedanib auftreten können, umfassen: 

• Thrombozytopenie
• Dehydratation
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
• Myokardinfarkt
• Hypertonie, Aneurysmen und Aortendissektionen
• Pankreatitis und Kolitis
• Arzneimittelbedingter Leberschaden
• Hyperbilirubinämie
• AP im Blut erhöht
• Pruritus und Alopezie
• Nierenversagen und Proteinurie

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Nintedanib sind folgende Wechselwirkungen möglich:

• P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol können die Plasmaspiegel von Nintedanib erhöhen. In einer Studie wurde eine Erhöhung auf das 1,61-Fache bezüglich der AUC und auf das 1,83-Fache bezüglich C_max beobachtet. Auch Erythromycin kann die Plasmaspiegel von Nintedanib erhöhen.
• P-gp-Induktoren wie Rifampicin können die Plasmaspiegel von Nintedanib reduzieren. In einer Studie wurden die Plasmaspiegel von Nintedanib auf 50,3 % bezogen auf die AUC und auf 60,3 % bezogen auf C_max reduziert. Auch Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut können die Plasmaspiegel von Nintedanib verringern.
• Cytochrom (CYP)-Enzyme: Nintedanib wird nur minimal über CYP-Stoffwechselwege biotransformiert und zeigte in präklinischen Studien keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen.
• Die Verabreichung von Nintedanib zusammen mit oralen hormonellen Kontrazeptiva oder Bosentan zeigte in Studien keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser Medikamente.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Nintedanib ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff sowie Erdnuss oder Soja
• Schwangerschaft

Schwangerschaft

Es existieren bislang keine dokumentierten Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Nintedanib bei schwangeren Frauen. In präklinischen, tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine Reproduktionstoxizität von Nintedanib festgestellt. In Anbetracht der Möglichkeit, dass Nintedanib auch beim Menschen fetotoxisch wirken kann, ist eine Anwendung während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Initiierung einer Therapie ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen, welcher im Verlauf der Behandlung nach Bedarf wiederholt werden sollte. Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, falls sie während der Therapie schwanger werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten vor, die Aufschluss darüber geben, ob Nintedanib und seine Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen. Präklinische Daten weisen darauf hin, dass geringe Mengen von Nintedanib und seinen Metaboliten (≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch säugender Ratten übertragen wurden. Daher kann ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollte deshalb das Stillen unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Nintedanib kann die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen geringfügig beeinträchtigen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung vorsichtig zu sein, wenn sie ein Fahrzeug fahren oder Maschinen bedienen müssen.

Anwendungshinweise

• Gastrointestinale Beschwerden: Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen zählen zu den häufigsten Nebenwirkungen. Bei ersten Anzeichen einer Diarrhoe sollte eine Behandlung mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und Antidiarrhoika eingeleitet werden.
• Leberfunktion: Vor und während der Behandlung sollten Leberwerte regelmäßig kontrolliert werden. Erhöhungen von Transaminasen und Bilirubin können eine Dosisreduktion, Therapieunterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich machen.
• Nierenfunktion: Während der Behandlung sollten Patienten auf Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens überwacht werden.
• Blutungen: Nintedanib kann das Blutungsrisiko erhöhen. Bei Patienten mit Blutungsrisiko oder unter Antikoagulation ist besondere Vorsicht geboten.
• Thromboembolische Ereignisse: Patienten sollten auf venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse überwacht werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren erforderlich.
• Gastrointestinale Perforationen: Bei Patienten mit vorausgegangenen Bauchoperationen oder anderen Risikofaktoren ist Vorsicht geboten. Nach Auftreten einer gastrointestinalen Perforation ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
• Wundheilung: Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Nintedanib die Wundheilung beeinträchtigen. Nach operativen Eingriffen sollte die Behandlung erst bei ausreichender Wundheilung begonnen oder wiederaufgenommen werden.
• Proteinurie: Bei Anzeichen eines nephrotischen Syndroms sollte eine Therapieunterbrechung in Betracht gezogen werden.
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES): Treten Symptome wie Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Sehstörungen oder Verwirrtheit auf, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• Allergische Reaktionen: Patienten mit Allergie gegen Erdnüsse oder Soja können schwere allergische Reaktionen entwickeln.
• Kinder und Jugendliche: Bei pädiatrischen Patienten sollten Wachstum, Knochenentwicklung und Zahnentwicklung regelmäßig überwacht werden.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Multikinase-Inhibitoren als Alternative in Frage: 

• Sorafenib
• Regorafenib
• Sunitinib
• Pazopanib
• Lenvatinib
• Cabozantinib