Pegfilgrastim

Anwendung

Es wird verwendet, um die Dauer von Neutropenien zu verkürzen und die Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei erwachsenen Patienten zu verringern, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden, ausgenommen bei chronisch-myeloischer Leukämie und Myelodysplastischem Syndrom.

Wirkmechanismus

Pegfilgrastim ist ein pegyliertes Derivat des rekombinanten humanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF), dass die Neutrophilenproduktion im Knochenmark durch Bindung an spezifische Rezeptoren auf hämatopoetischen Vorläuferzellen reguliert.

Die Pegylierung (Bindung an Polyethylenglykol (PEG)) verlängert die Halbwertszeit durch Reduktion der renalen Clearance. Nach Verabreichung führt Pegfilgrastim innerhalb von 24 Stunden zu einem raschen Anstieg der Neutrophilenzahl im peripheren Blut, begleitet von einer minimalen Steigerung von Monozyten und Lymphozyten.

Funktionstests zeigen, dass die aktivierten Neutrophilen ihre phagozytische und chemotaktische Funktionalität beibehalten. Zudem hat G-CSF stimulierende Effekte auf endotheliale und myeloide Zellen, was seine Rolle in der Hämatopoese und möglicherweise in der Tumorentwicklung unterstreicht.

Pharmakokinetik

Resorption

• Subkutane Verabreichung
• Langsame Resorption
• Maximale Serumkonzentration nach 16 bis 120 Stunden

Verteilung

• Verteilt sich hauptsächlich im extravaskulären Raum
• Hohe Bindung an neutrophile Granulozyten
• Geringe Verteilung in andere Gewebe

Elimination

• Nicht-lineare Elimination
• Hauptelimination durch neutrophilen-vermittelte Clearance
• Schnelle Abnahme der Serumkonzentration mit zunehmender Erholung der Neutrophilen

Allgemeine Schlussfolgerungen

• Aufgrund der langsamen Resorption nach subkutaner Injektion sollte Pegfilgrastim nicht unmittelbar vor der Chemotherapie verabreicht werden, sondern frühestens 24 Stunden danach, um die gewünschte Wirkung zu gewährleisten.
• Die hohe Bindung an neutrophile Granulozyten unterstützt die gezielte Wirkung auf das Knochenmark und die Stimulation der Neutrophilenproduktion.
• Die nicht-lineare Elimination und die neutrophilen-vermittelte Clearance bedeuten, dass die Serumkonzentration von Pegfilgrastim schnell abnimmt, sobald sich die Neutrophilen erholen. Dies ermöglicht eine präzise Kontrolle der Therapie.
• Die direkte Ausscheidung über die Niere bedeutet, dass Pegfilgrastim bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz, sicher angewendet werden kann, ohne die Dosis anpassen zu müssen.

Dosierung

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Onkologie und/oder Hämatologie haben.

Erwachsene

• 6 mg pro Chemotherapiezyklus
• Verabreichung frühestens 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie

Art der Anwendung

• Subkutane Injektion durch einzelne Fertigspritze
• In den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm

Kinder und Jugendliche

• Sicherheit und Wirksamkeit ist nicht nachgewiesen, eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

• Keine Dosisanpassung erforderlich, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz

Überdosierung

• Einzeldosen von 300 µg/kg wurden ohne schwerwiegende UAWs verabreicht, wobei die Nebenwirkungen denen bei niedrigeren Dosierungen entsprachen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (>10%) unter Anwendung von Pegfilgrastim sind:

• Knochenschmerzen
• Übelkeit
• Kopfschmerzen (bei Patienten unter Chemotherapie)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Pegfilgrastim zu beachten:

Zytotoxische Chemotherapie

• Pegfilgrastim sollte erst mindestens 24 Stunden nach der Gabe einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einer erhöhten Myelosuppression führen kann. 
• Die Anwendung 14 Tage vor einer Chemotherapie ist sicher.
• Die gleichzeitige Anwendung mit einem Chemotherapeutikum wurde außerhalb von Tiermodellen nicht untersucht.

Andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren und Zytokine

• Keine aktuellen Untersuchungen vorliegend.

Lithium

• Die Wechselwirkung wurde nicht gezielt untersucht, jedoch gibt es keine Hinweise auf eine Gefährdung.

Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression

• Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim bei Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression, z. B. Nitrosoharnstoffen, wurden nicht untersucht.

Spezifische Interaktions- oder Metabolisierungsstudien

• Klinische Studien ergaben keine Hinweise auf Wechselwirkungen von Pegfilgrastim mit anderen Arzneimitteln.

Kontraindikationen

Pegfilgrastim darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Pegfilgrastim oder einem der sonstigen Bestandteile

Anwendung wird nicht empfohlen bei:

• Patienten mit myeloischen Malignitäten (z. B. akuter myeloischer Leukämie (AML) oder chronisch-myeloischer Leukämie (CML))
• Patienten mit Myelodysplastisches Syndrom (MDS)

Schwangerschaft

• Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Die Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• Frauen, die während der Behandlung schwanger werden, sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen wahrnehmen. 

Stillzeit

• Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• Eine Entscheidung über das Stillen oder die Fortsetzung der Behandlung sollte den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

• Keinen oder zu vernachlässigen Einfluss auf die Verkehrstauglichkeit und das Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Pegfilgrastim zu beachten:

• Akute Myeloische Leukämie (AML): Begrenzte Daten sprechen für eine vergleichbare Wirkung von Pegfilgrastim und Filgrastim bei AML, jedoch sollten Langzeitwirkungen bei dieser Patientengruppe vorsichtig abgewogen werden.
• Myeloische Malignitäten: Pegfilgrastim sollte nicht bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom, chronisch-myeloischer Leukämie oder sekundärer AML angewendet werden.
• Zytogenetische Befunde bei AML: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei de-novo AML-Patienten unter 55 Jahren mit einer Translokation t(15;17) als zytogenetischen Befund wurden nicht nachgewiesen.
• Hochdosischemotherapie: Pegfilgrastim wurde nicht bei Patienten untersucht, die Hochdosischemotherapie erhalten, und sollte nicht zur Dosiserhöhung der Chemotherapie über etablierte Regime hinaus angewendet werden.
• Pulmonale unerwünschte Ereignisse: Es wurde über pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie berichtet; das Risiko kann bei Patienten mit einer Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie höher sein.
• Akutes Atemnotsyndrom (ARDS): Pulmonale Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate können Anzeichen für ARDS sein und erfordern möglicherweise das Absetzen von Pegfilgrastim und eine angemessene Therapie.
• Glomerulonephritis: Über Glomerulonephritis wurde berichtet; diese klang im Allgemeinen nach Dosisreduktion oder Absetzen ab, weshalb die Überwachung des Urinstatus empfohlen wird.
• Kapillarlecksyndrom: Charakterisiert durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration, erfordert es eine engmaschige Überwachung und gegebenenfalls eine intensivmedizinische Behandlung.
• Splenomegalie und Milzruptur: Über asymptomatische Splenomegalie und gelegentliche, teilweise tödliche Milzrupturen wurde berichtet; die Milzgröße sollte überwacht werden.
• Thrombozytopenie und Anämie: Regelmäßige Überwachung der Thrombozytenzahl und des Hämatokrits wird empfohlen, besonders bei Chemotherapeutika, die schwere Thrombozytopenie auslösen.
• Sichelzellanämie: Sichelzellkrisen wurden in Verbindung mit Pegfilgrastim beobachtet; eine vorsichtige Anwendung und Überwachung klinischer Parameter und Laborwerte sind erforderlich.
• Leukozytose: Eine vorübergehende Erhöhung der weißen Blutzellen, die bei weniger als 1% der Patienten beobachtet wurde, erfordert eine regelmäßige Überwachung und gegebenenfalls das Absetzen des Medikaments.
• Immunogenität: Es besteht die Möglichkeit der Bildung von Antikörpern gegen Pegfilgrastim; bisher wurden jedoch keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen.
• Latexallergie: Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk, der allergische Reaktionen auslösen kann.
• Bildgebende Verfahren: Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität kann vorübergehend positive Befunde in Darstellungen der Knochen verursachen.
• Fructose-Intoleranz: Pegfilgrastim enthält Sorbitol und sollte nicht von Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz angewendet werden.

Alternativen

Alternative Wirkstoffe zu Pegfilgrastim:

• 4-Aminopyridin (Fampridin)
• Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Pyridostigmin
• Fluoxetin
• Modafinil
• Baclofen

Diese Medikamente werden zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems eingesetzt, insbesondere bei Multipler Sklerose (MS), und zielen darauf ab, die neurologische Funktion zu verbessern, indem sie die Freisetzung und Wirkung von Acetylcholin oder anderen Neurotransmittern beeinflussen.