Ropinirol

Anwendung

Anwendungsgebiete

• Initialbehandlung als Monotherapie bei Parkinson, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern
• Begleitmedikation mit Levodopa während des Verlaufs von Parkinson, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten
• zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms

Anwendungsform

• Ropinirol ist in Form von Filmtabletten und Retardtabletten auf dem deutschen Markt verfügbar.

Anwendungsempfehlung

• Ropinirol kann zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Wirkmechanismus

Ropinirol ist ein nicht ergoliner D2/D3-Dopaminagonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert. Bei Parkinson kommt es zu einem langsamen Absterben von Nervenzellen im Gehirn, insbesondere in der Substantia nigra. Dadurch entsteht ein Mangel an Dopamin, das unter anderem für die Steuerung von Bewegungsabläufen von Bedeutung ist.

Ropinirol besetzt die Bindungsstellen von Dopamin im Gehirn und ahmt dessen Wirkung nach. Dadurch werden die typischen Symptome wie Bewegungsarmut, Muskelsteifigkeit und Zittern gemindert.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 % und liegt im Bereich von 36 bis 57 %.
• Nach Einnahme nicht retardierter Filmtabletten werden die maximalen Plasmakonzentrationen im Median nach etwa 1,5 Stunden erreicht.
• Eine fettreiche Mahlzeit vermindert die Resorption. Dabei verzögert sich tmax im Median um 2,6 Stunden und C_max sinkt im Durchschnitt um etwa 25 %.

Verteilung

• Ropinirol weist aufgrund seiner hohen Lipophilie ein großes Verteilungsvolumen von etwa 7 l/kg auf.
• Die Plasmaproteinbindung ist gering und liegt bei etwa 10 bis 40 %.

Metabolismus

• Ropinirol wird überwiegend über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert.
• Die entstehenden Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.
• Der Hauptmetabolit besitzt in tierexperimentellen Modellen höchstens ein Hundertstel der dopaminergen Wirksamkeit von Ropinirol.

Elimination

• Ropinirol wird mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden aus dem Blutkreislauf eliminiert.
• Die pharmakokinetischen Parameter zeigen ausgeprägte interindividuelle Unterschiede.
• C_max und AUC steigen im therapeutischen Dosisbereich von 0,25 mg bis 4 mg linear an, sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter Gabe.

Dosierung

Morbus Parkinson bei Erwachsenen

Ropinirol wird dreimal täglich eingenommen. Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit wird die Einnahme vorzugsweise zu den Mahlzeiten empfohlen.

Therapiebeginn

Die Initialdosis beträgt in der ersten Woche 0,25 mg dreimal täglich. Anschließend wird die Dosis schrittweise erhöht:

• Woche 1: 0,25 mg dreimal täglich, entsprechend 0,75 mg pro Tag
• Woche 2: 0,5 mg dreimal täglich, entsprechend 1,5 mg pro Tag
• Woche 3: 0,75 mg dreimal täglich, entsprechend 2,25 mg pro Tag
• Woche 4: 1,0 mg dreimal täglich, entsprechend 3,0 mg pro Tag

Weitere Aufdosierung

Nach der initialen Aufdosierung kann die Dosis wöchentlich um 0,5 bis 1 mg dreimal täglich gesteigert werden. Dies entspricht einer Erhöhung der Tagesdosis um 1,5 bis 3 mg pro Woche.

Ein therapeutisches Ansprechen ist meist bei 3 bis 9 mg Ropinirol pro Tag zu erwarten. Bei unzureichender Symptomkontrolle kann die Dosis bis auf maximal 24 mg pro Tag erhöht werden. Dosierungen über 24 mg pro Tag wurden klinisch nicht untersucht.

Unterbrechung der Behandlung

Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wurde, soll eine erneute schrittweise Aufdosierung erwogen werden.

Kombination mit Levodopa

Bei Anwendung von Ropinirol als Zusatztherapie zu Levodopa kann die Levodopa-Dosis entsprechend dem klinischen Ansprechen schrittweise reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten unter Zusatztherapie mit Ropinirol um etwa 20 % reduziert.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson können während der Aufdosierung von Ropinirol in Kombination mit Levodopa Dyskinesien auftreten. Eine Reduktion der Levodopa-Dosis kann diese Dyskinesien vermindern.

Umstellung von anderen Dopaminagonisten

Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind vor Beginn der Behandlung die Absetzrichtlinien des jeweiligen Dopaminagonisten zu beachten.

Absetzen

Ropinirol soll schrittweise abgesetzt werden. Dazu wird die tägliche Dosis über einen Zeitraum von einer Woche reduziert.

Idiopathisches Restless-Legs-Syndrom bei Erwachsenen

Ropinirol wird einmal täglich eingenommen. Die Einnahme soll kurz vor dem Zubettgehen erfolgen, ist aber bis zu 3 Stunden vorher möglich. Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit kann Ropinirol zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Therapiebeginn

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt an Tag 1 und 2 jeweils 0,25 mg einmal täglich. Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis für die restlichen fünf Tage der ersten Behandlungswoche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht.

Weitere Aufdosierung

Ab der zweiten Behandlungswoche wird die Tagesdosis schrittweise bis zur optimalen Wirkung gesteigert:

• Woche 2: 1,0 mg einmal täglich
• Woche 3: 1,5 mg einmal täglichWoche 4: 2,0 mg einmal täglich
• Woche 5: 2,5 mg einmal täglich, falls zur optimalen Wirkung erforderlich
• Woche 6: 3,0 mg einmal täglich, falls zur optimalen Wirkung erforderlich
• Woche 7: 4,0 mg einmal täglich, falls zur optimalen Wirkung erforderlich

Maximaldosis

Die Höchstdosis beträgt 4 mg einmal täglich. Dosierungen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom nicht untersucht.

Therapieüberprüfung

Das Ansprechen auf Ropinirol soll nach 12 Wochen Behandlung bewertet werden. Gleichzeitig soll geprüft werden, ob eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Unterbrechung der Behandlung

Wenn die Behandlung für mehr als wenige Tage unterbrochen wurde, soll eine erneute Aufdosierung nach dem empfohlenen Schema erfolgen.

Absetzen

Ropinirol soll schrittweise durch Verringerung der täglichen Dosis abgesetzt werden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen und sehr häufigen Nebenwirkungen unter Ropinirol zählen:

• Halluzinationen
• Schläfrigkeit
• Synkopen
• Dyskinesien
• Schwindel
• Übelkeit, Sodbrennen und Bauchschmerzen
• Periphere Ödeme
• Nervosität

Weitere mögliche Nebenwirkungen unter Ropinirol sind:

• Psychotische Reaktionen einschließlich Delir, Wahnsymptome und paranoide Störungen
• Aggression und dopaminerges Dysregulationssyndrom
• Übermäßige Tagesmüdigkeit
• (Orthostatische) Hypotonie
• Schluckauf
• Hepatische Reaktionen
• Spontane Peniserektion
• Überempfindlichkeitsreaktionen

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Ropinirol zu beachten:

• Levodopa und Domperidon: Zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon bestehen keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich machen.
• Dopaminantagonisten: Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid können die Wirkung von Ropinirol abschwächen. Eine gleichzeitige Anwendung soll möglichst vermieden werden.
• Östrogene: Unter hoch dosierten Östrogenen wurden erhöhte Ropinirol-Plasmaspiegel beobachtet. Wird während einer laufenden Ropinirol-Therapie eine Hormonsubstitution begonnen oder beendet, kann abhängig vom klinischen Ansprechen eine Anpassung der Ropinirol-Dosis erforderlich sein.
• CYP1A2-Hemmer: Ropinirol wird überwiegend über CYP1A2 metabolisiert. Starke CYP1A2-Hemmer wie Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin können die Ropinirol-Exposition erhöhen und damit das Risiko für Nebenwirkungen steigern. Bei Beginn oder Absetzen solcher Arzneimittel kann eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.
• Ciprofloxacin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciprofloxacin wurden C_max und AUC von Ropinirol deutlich erhöht. Patienten sollen auf Nebenwirkungen überwacht werden.
• Theophyllin: Für Theophyllin wurde keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung mit Ropinirol gezeigt.
• Rauchen: Rauchen kann den CYP1A2-Metabolismus induzieren. Beginnt oder beendet ein Patient während der Behandlung mit Ropinirol das Rauchen, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• Vitamin-K-Antagonisten: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ropinirol und Vitamin-K-Antagonisten wurden Abweichungen der INR berichtet. Eine verstärkte klinische Kontrolle und engmaschige INR-Überwachung werden empfohlen.

Kontraindikation

Der Wirkstoff ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen Ropinirol
• schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung
• Leberinsuffizienz

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Ropinirol während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor. Die Ropinirolkonzentrationen können im Verlauf einer Schwangerschaft ansteigen. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten Hinweise auf Reproduktionstoxizität. Da das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, soll Ropinirol während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Patientin überwiegt das mögliche Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ropinirol oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Für Ropinirol-ähnliche Substanzen wurde ein Übergang in die Milch laktierender Ratten gezeigt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Ropinirol soll während der Stillzeit nicht angewendet werden, da der Wirkstoff die Milchbildung hemmen kann.

Verkehrstüchtigkeit

Ropinirol kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bei Halluzinationen, Somnolenz oder plötzlichem Einschlafen dürfen keine Fahrzeuge geführt und keine Tätigkeiten ausgeübt werden, bei denen eine verminderte Aufmerksamkeit den Patienten oder andere Personen gefährden kann. Dies gilt, bis solche Episoden nicht mehr auftreten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Ropinirol zu beachten:

• Nicht geeignete Anwendungsgebiete: Ropinirol soll nicht zur Behandlung einer neuroleptikabedingten Akathisie, einer Tasikinesie oder eines sekundären Restless-Legs-Syndroms angewendet werden, etwa bei Nierenfunktionsstörung, Eisenmangelanämie oder Schwangerschaft.
• Augmentation: Unter Ropinirol kann es beim Restless-Legs-Syndrom zu einer paradoxen Symptomverschlechterung kommen. Dazu zählen ein früheres Auftreten der Beschwerden im Tagesverlauf, eine Zunahme der Intensität oder eine Ausbreitung auf zuvor nicht betroffene Gliedmaßen.
• Frühmorgendliches Reboundphänomen: Ein Wiederauftreten der Restless-Legs-Symptome in den frühen Morgenstunden wurde beobachtet. In diesem Fall sind die Angemessenheit der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen zu prüfen.
• Somnolenz und plötzliches Einschlafen: Ropinirol kann insbesondere bei Morbus Parkinson mit übermäßiger Schläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen bei Alltagsaktivitäten verbunden sein. Solche Episoden können ohne Vorwarnung auftreten.
• Verkehrstüchtigkeit und Maschinenbedienung: Patienten mit Somnolenz oder plötzlichem Einschlafen dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ropinirol soll erwogen werden.
• Psychiatrische und psychotische Störungen: Patienten mit schweren psychiatrischen oder psychotischen Störungen oder entsprechender Vorgeschichte sollen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Dopaminagonisten behandelt werden.
• Impulskontrollstörungen: Unter Ropinirol können Verhaltensauffälligkeiten wie pathologisches Spielen, aggressives Verhalten, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen sowie Essattacken und Esszwang auftreten. Patienten und Betreuer sollen entsprechend informiert und regelmäßig überwacht werden.
• Dosisanpassung bei Impulskontrollstörungen: Bei Auftreten von Impulskontrollstörungen soll eine Dosisreduktion oder ein ausschleichendes Absetzen in Betracht gezogen werden.
• Manie: Unter Ropinirol können manische Symptome auftreten, auch ohne gleichzeitige Impulskontrollstörungen. Patienten und Betreuer sollen über mögliche Anzeichen informiert werden. Bei entsprechender Symptomatik sind Dosisreduktion oder Ausschleichen zu erwägen.
• Malignes neuroleptisches Syndrom: Nach abruptem Absetzen dopaminerger Therapien wurden Symptome berichtet, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen. Ropinirol soll deshalb schrittweise abgesetzt werden.
• Hypotonie: Bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung, insbesondere Koronarinsuffizienz, soll vor allem zu Behandlungsbeginn der Blutdruck überwacht werden, da eine Hypotonie auftreten kann.
• Dopaminagonisten-Absetzsyndrom: Beim Reduzieren oder Absetzen von Ropinirol kann ein Dopaminagonisten-Absetzsyndrom auftreten. Mögliche Symptome sind Apathie, Angst, Depression, Fatigue, Schwitzen und Schmerzen. Diese sprechen nicht auf Levodopa an.
• Risikofaktoren für Absetzsyndrom: Das Risiko für ein Dopaminagonisten-Absetzsyndrom kann bei Impulskontrollstörungen sowie bei hohen Tagesdosen oder hohen kumulativen Dosen von Dopaminagonisten erhöht sein.
• Überwachung beim Absetzen: Patienten sollen vor Dosisreduktion oder Absetzen über mögliche Entzugssymptome aufgeklärt und während des Ausschleichens engmaschig überwacht werden. Bei schweren oder anhaltenden Beschwerden kann vorübergehend die erneute Gabe der niedrigsten wirksamen Ropinirol-Dosis erwogen werden.
• Halluzinationen: Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen unter Dopaminagonisten und Levodopa. Patienten sollen darüber informiert werden, dass Halluzinationen unter Ropinirol auftreten können.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Dopaminagonisten als Alternative in Frage:

• Pramipexol
• Rotigotin
• Apomorphin
• Piribedil