Sunitinib

Anwendung

Der Wirkstoff wird bei erwachsenen Patienten mit folgenden Indikationen angewandt:

• nicht resezierbare und/oder metastasierte maligne gastrointestinale Stromatumoren (GIST), wenn eine Behandlung mit Imatinib wegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist
• fortgeschrittene und/oder metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC)
• nicht resezierbare oder metastasierte, gut differenzierte pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET) mit Krankheitsprogression.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Sunitinib beruht auf der Hemmung von Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), die am Tumorwachstum, der Angioneogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen beteiligt sind. Im Detail inhibiert Sunitinib folgende Tyrosinkinasen:

• platelet-derived growth factor-Rezeptoren (PDGFR) α und β
• vascular endothelial growth factor-Rezeptoren (VEGFR) 1–3
• Stammzellfaktor-Rezeptoren (KITR)
• Fms-like tyrosine kinase3-Rezeptoren (FLT3-R)
• makrophagenkoloniestimulierende Faktor-Rezeptoren (CSF-1-R)
• rearranged during transfection-Rezeptoren (RETR).

Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären Versuchsreihen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Sunitinib wurde bislang an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Die Pharmakokinetik war bei allen Probanden vergleichbar.

AUC und Cmax erhöhen sich im Dosisbereich von 25 bis 100 mg dosisproportional. Sunitinib kumuliert bei wiederholter täglicher Gabe auf das 3- bis 4-Fache und sein primärer aktiver Metabolit auf das 7- bis 10-Fache. Die jeweiligen Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. An Tag 14 liegen die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten im Bereich von 62,9 bis 101 ng/ml. Die Angaben beziehen sich auf die in präklinischen Untersuchungen gefundenen Zielkonzentrationen zur in-vitro-Hemmung der Rezeptorphosphorylierung. Das führte in-vivo zu Verzögerung oder Stillstand des Tumorwachstums.

Der Anteil des primären aktiven Metaboliten liegt bei 23 bis 37 Prozent der Gesamtexposition. Bei den untersuchten Dosisbereichen zeigten sich weder nach der wiederholten täglichen Gabe noch nach wiederkehrenden Behandlungszyklen signifikante Veränderungen in der Pharmakokinetik von Sunitinib oder seinem primären aktiven Metaboliten.

Sunitinib erreicht die Cmax nach der oralen Aufnahme im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden (Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, tmax) später. Die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib.

Dosierung

GIST und mRCC:

• 50 mg einmal täglich oral für 4 aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-Schema), umfasst einen kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen.

pNET:

• 37,5 mg einmal täglich oral ohne geplante Therapiepause.

Dosisanpassung

• GIST und mRCC: Anpassung in 12,5-mg-Schritten, maximale Tagesdosis 75 mg, minimale Tagesdosis 25 mg.
• pNET: Anpassung in 12,5-mg-Schritten, maximale Tagesdosis 50 mg.

CYP3A4-Hemmer und -Induktoren

• Induktoren (z. B. Rifampicin): Dosis von Sunitinib kann in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag (GIST und mRCC)

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

• Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie
• Hypothyreose
• verminderter Appetit
• Schlaflosigkeit
• Schwindelgefühl
• Kopfschmerzen
• Beeinträchtigung des Geschmackssinns
• Hypertonie
• Dyspnoe
• Nasenbluten
• Husten
• Stomatitis
• Abdominalschmerzen
• Nausea, Emesis
• Diarrhoe, Obstipation
• Dyspepsie
• Hautverfärbung, Hautausschlag, trockene Haut
• Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom
• Änderungen der Haarfarbe
• Schmerzen in einer Extremität
• Arthralgie
• Rückenschmerzen
• Mucositis
• Erschöpfung
• Ödem
• Fieber

Patientinnen und Patienten  müssen darüber aufgeklärt werden, dass während der Behandlung mit Sunitinib eine Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Mitunter kommt es auch zu Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder Ausschlag an der Handfläche oder den Fußsohlen. Die oben genannten Nebenwirkungen traten nicht kumulativ auf, waren in den meisten Fällen reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch. Darüber hinaus gibt es Berichte über Pyoderma gangraenosum (generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib).

In Studien im Zuge der Marktüberwachung kam es bei Probanden zu hämorrhagischen Ereignissen, zum Teil mit letalem Ausgang. Diese schlossen Blutungen des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns ein. Die häufigste hämorrhagische Nebenwirkung war Nasenbluten. Dies betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Einige dieser Ereignisse von Nasenbluten wurden als schwer eingestuft, verliefen aber nur selten tödlich.

Es gibt Berichte über Tumorhämorrhagie, einige Male in Verbindung mit Tumornekrose. Einige dieser hämorrhagischen Ereignisse verliefen tödlich. Eine Tumorhämorrhagie kann plötzlich auftreten und sich im Falle von pulmonalen Tumoren als schwere, lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung sind Fälle von pulmonaler Hämorrhagie (einige mit letalem Ausgang) bei Patienten bekannt, die Sunitinib zur Therapie von mRCC und GIST sowie Lungenkarzinom erhielten. Für die Anwendung bei Patienten mit Lungenkrebs ist Sunitinib jedoch nicht zugelassen.

Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen waren Diarrhoe, Nausea und Emesis, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis sowie Schmerzen im Mundbereich. Ausgeprägte gastrointestinale Nebenwirkungen können mit Antiemetika, Antidiarrhoika oder Antazida behandelt werden.

Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, sind schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen, bekannt. Diese verliefen mitunter auch letal.

Wechselwirkungen

Sunitinib wird hauptsächlich über die CYP-Isoform des Enzyms CYP3A4 metabolisiert. Dabei entsteht Desethyl-Sunitinib, ein erster aktiver Metabolit, der dann durch das gleiche Isoenzym weiter abgebaut wird. Deshalb sind Interaktionen mit Wirkstoffen, die CYP3A4 beeinflussen, wahrscheinlich.

Bislang wurden Arzneimittelinteraktionen nur in Studien mit Erwachsenen untersucht.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib mit dem stark wirksamen CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte in Studien bei gesunden Probanden die gemeinsame Maximalkonzentration (C_max) von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 Prozent und die Fläche unter der Kurve (AUC_0-∞) um 51 Prozent.

Die kombinierte Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern kann die Konzentrationen von Sunitinib erhöhen. Dazu gehören unter anderem:

• Ritonavir
• Itraconazol
• Erythromycin
• Clarithromycin
• Grapefruitsaft.

Deshalb sollte Sunitinib nicht zusammen mit CYP3A4-Hemmern gegeben werden. Eine alternative Komedikation sollte kein oder nur ein geringes Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung aufweisen. Ist eine Umstellung nicht möglich, muss die Dosis von Sunitinib unter Umständen bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg täglich bei pNET verringert werden. Dabei ist die individuelle Verträglichkeit engmaschig und sorgfältiger zu kontrollieren.

Auswirkungen von Breast Cancer Resistance Protein-Hemmern (BCRP-Inhibitoren)

Derzeit gibt es nur begrenzte Daten zu Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und anderen BCRP-Inhibitoren. Wechselwirkungen können deshalb nicht ausgeschlossen werden.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin verringerte in Studien mit gesunden Probanden die gemeinsame Cmax von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 23 Prozent und die AUC_0-∞um 46 Prozent.

Bei gemeinsamer Gabe von Sunitinib und stark wirksamen CYP3A4-Induktoren kann sich die Konzentration von Sunitinib verringern. Stark wirksame CYP3A4-Induktoren sind unter anderem:

• Dexamethason
• Phenytoin
• Carbamazepin
• Rifampicin
• Phenobarbital
• Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden werden. Alternativ ist eine Komedikation zu erwägen, die mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Induktion assoziiert ist. Sofern das nicht möglich ist, muss die Dosierung von Sunitinib mitunter in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET erhöht werden. Die individuelle Verträglichkeit ist dabei engmaschig und sorgfältiger zu überwachen.

Kontraindikationen

Sunitinib darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff eingenommen werden.

Abbruch der Behandlung

• Thrombotische Mikroangiopathie (TMA): Bei Entwicklung von TMA Therapie abbrechen und sofortige Behandlung einleiten.
• Pankreatitis: Bei Symptomen Therapie absetzen und medizinische Behandlung einleiten.
• Hepatotoxizität: Bei Anzeichen von Leberversagen Therapie absetzen und medizinische Behandlung einleiten. Regelmäßige Leberfunktionstests erforderlich.
• Nephrotisches Syndrom: Therapie bei Auftreten absetzen. Regelmäßige Urinanalyse empfohlen.
• Nekrotisierende Fasziitis: Bei Auftreten Therapie abbrechen und sofortige Behandlung einleiten.
• Hautreaktionen: Bei Anzeichen von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) oder Erythema multiforme (EM) Therapie sofort beenden. Bei bestätigter Diagnose darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.
• Dekompenierte Herzinsuffizienz: Bei klinischen Anzeichen Therapie absetzen.
• Fisteln: Bei Auftreten Therapie unterbrechen. Begrenzte Erfahrungen zur fortgeführten Anwendung bei Patienten mit Fisteln.
• Eingeschränkte Wundheilung: Bei geplanten größeren chirurgischen Eingriffen Therapie zeitweise unterbrechen.
• Angioödeme: Bei Auftreten Therapie unterbrechen und medizinische Behandlung einleiten.
• Epileptische Anfälle: Bei Auftreten Therapie vorübergehend absetzen. Wiederaufnahme nach Ermessen des behandelnden Arztes.
• Hypoglykämie: Bei symptomatischer Hypoglykämie Therapie vorübergehend unterbrechen. Regelmäßige Blutzuckerkontrolle bei Diabetes-Patienten erforderlich.
• Hypertonie: Blutdruckerhöhungen möglich. Bei schwerer Hypertonie Therapie vorübergehend aussetzen. Behandlung nach Kontrolle des Blutdrucks wieder aufnehmen.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Sunitinib ausreichend verhüten. Es liegen keine Studien mit Sunitinib in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien zeigte jedoch eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen.

Sunitinib darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende Kontrazeption nicht angewendet werden - es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuelles Risiko für den Fetus. Wird Sunitinib schwangeren Frauen gegeben oder wird die Patientin während der Therapie mit Sunitinib schwanger, ist eine Aufklärung über das mögliche Risiko für den Fetus erforderlich.

Stillzeit

Sunitinib und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit auch bei Frauen in die Muttermilch übergeht. Wirkstoffe werden jedoch häufig in die Muttermilch ausgeschieden. Wegen des Potenzials schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling dürfen Frauen nicht stillen, solange sie Sunitinib einnehmen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Sunitinib zu beachten:

• CYP3A4-Induktoren und -Hemmer: Die gleichzeitige Gabe mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern. Ebenso kann die Gabe mit starken CYP3A4-Hemmern die Plasmakonzentration erhöhen.
• Hautreaktionen: Patienten können Hautveränderungen wie Depigmentierung, Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung sowie Blasenbildung oder Ausschlag an Handflächen und Fußsohlen erfahren.
• Hämorrhagie: Es wurden schwere hämorrhagische Ereignisse berichtet, einschließlich Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Atemwegen, Harnwegen und Gehirn. Routinemäßige Blutuntersuchungen und körperliche Untersuchungen werden empfohlen.
• Hypertonie: Es wurde über Hypertonie, einschließlich schwerer Hypertonie, berichtet. Patienten sollten regelmäßig überwacht und entsprechend behandelt werden.
• Herzerkrankungen: Kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und Myokardinfarkt wurden beobachtet. Patienten mit kardialen Vorerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden.
• Verlängerung des QT-Intervalls: Sunitinib kann das QT-Intervall verlängern, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen kann. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder bei gleichzeitiger Einnahme von QT-verlängernden Medikamenten.
• Thromboembolische Ereignisse: Es wurden venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.
• Wundheilung: Eingeschränkte Wundheilung wurde berichtet. Bei größeren chirurgischen Eingriffen sollte Sunitinib vorübergehend abgesetzt werden.
• Schilddrüsenfunktion: Veränderungen der Schilddrüsenfunktion wurden beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion ist erforderlich.
• Pankreatitis: Es wurden Fälle von Pankreatitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Anzeichen von Pankreatitis sollte Sunitinib abgesetzt werden.
• Hepatotoxizität: Leberversagen wurde bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet. Leberfunktionstests sollten regelmäßig durchgeführt werden.
• Nierenfunktion: Eingeschränkte Nierenfunktion, Nierenversagen und Proteinurie wurden berichtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion ist notwendig.