Telmisartan

Anwendung

Telmisartan besitzt folgende Indikationen:

• Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.
• Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei Erwachsenen mit manifester atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (koronare Herzerkrankung, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusserkrankung in der Vorgeschichte) oder Diabetes mellitus Typ 2 mit dokumentiertem Endorganschaden.

Anwendungsart

Telmisartan ist in Form von Tabletten auf dem deutschen Markt zugelassen. Der Arzneistoff ist als Monopräparat und als Kombinationspräparat mit Amlodipin oder Hydrochlorothiazid verfügbar.

Wirkmechanismus

Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁)-Antagonist (Sartan) und bindet selektiv an den AT₁-Rezeptor. Die Wirkung beruht auf einer Verdrängung von Angiotensin II von seiner Bindungsstelle am AT₁-Rezeptor-Subtyp. Telmisartan senkt außerdem die Plasma-Aldosteronspiegel.

Pharmakokinetik

Resorption

• Telmisartan wird schnell resorbiert.
• Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 %.
• Gleichzeitige Nahrungsaufnahme zur Tabletteneinnahme verringert die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC0_-∞) von Telmisartan um etwa 6 % (Dosis 40 mg) und um etwa 19 % (Dosis 160 mg).
• Drei Stunden nach Verabreichung sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde.

Linearität/Nichtlinearität

• Diese geringe Abnahme der AUC lässt keine Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit erwarten.
• Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmaspiegel. Bei Dosierungen über 40 mg steigen C_max und in geringerem Ausmaß AUC nicht proportional an.

Verteilung

• Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,5 %), vor allem an Albumin und an saures α₁-Glykoprotein.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (V_dss) beträgt etwa 500 l.

Metabolisierung

• Telmisartan als Ausgangssubstanz wird durch Konjugation zum Glucuronid metabolisiert.
• Für das Konjugat ist keine pharmakologische Wirkung bekannt.

Elimination

• Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik charakterisiert, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von > 20 Stunden.
• Die maximale Plasmakonzentration (C_max) und, weniger ausgeprägt, die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen nicht proportional mit der Dosis an.
• Es gibt in der empfohlenen Dosierung keinen Hinweis auf eine klinisch relevante Kumulation von Telmisartan.
• Die Plasmakonzentrationen waren bei Frauen höher als bei Männern, ohne dass dies die Wirksamkeit relevant beeinflusste.
• Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschließlich mit den Faeces ausgeschieden, vorwiegend als unveränderte Verbindung.
• Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weniger als 1 % der Dosis.
• Verglichen mit der Leberdurchblutung (etwa 1.500 ml/min) ist die Plasma-Clearance (Cl_tot) (etwa 1.000 ml/min) hoch.

Dosierung

Behandlung der essentiellen Hypertonie

Die übliche Dosierung beträgt 1 x täglich 40 mg.

Bei einigen Patienten kann bereits bei einer Tagesdosis von 20 mg eine ausreichende Wirkung erzielt werden.

Wenn die angestrebte Blutdrucksenkung nicht erreicht wird, kann die Dosis von Telmisartan auf maximal 1 x täglich 80 mg erhöht werden. Alternativ kann Telmisartan in Kombination mit einem Thiaziddiuretikum verabreicht werden, wie z.B. Hydrochlorothiazid, für das eine additive blutdrucksenkende Wirkung mit Telmisartan nachgewiesen ist.

Wenn eine Dosissteigerung in Betracht gezogen wird, ist zu bedenken, dass der maximale antihypertensive Effekt im Allgemeinen 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht wird.

Kardiovaskuläre Prävention

Die empfohlene Dosis beträgt 1 x täglich 80 mg Telmisartan. Es ist nicht bekannt, ob Telmisartan in Dosierungen unter 80 mg die kardiovaskuläre Morbidität reduziert.
Bei Beginn der Behandlung wird eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks empfohlen. Gegebenenfalls könnte eine Anpassung der Medikation zur Blutdrucksenkung erforderlich sein.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Eine Anpassung der Dosis ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialyse-Patienten wird eine geringere Anfangsdosis von 20 mg einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Telmisartan ist nicht dialysierbar.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis 40 mg einmal täglich nicht überschreiten. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist Telmisartan kontraindiziert.

Nebenwirkungen

• Gelegentlich: Schwindel, Synkope, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Dyspepsie
  Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Erhöhung des Serumkreatinins
• Selten: Angioödem (einschließlich intestinales Angioödem), anaphylaktische Reaktionen, Leberfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen, Sepsis
• Sehr selten: Interstitielle Lungenerkrankung

Wechselwirkungen

Für die Anwendung von Telmisartan bestehen folgende Wechselwirkungen:

• Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu einer Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentration kommen; eine Kontrolle der Digoxinspiegel wird empfohlen.
• Kaliumerhöhende Arzneimittel: kaliumhaltige Salzersatzpräparate, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, NSAR einschließlich selektive COX-2-Hemmer, Heparin, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim) können das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen.
• Das Auftreten einer Hyperkaliämie ist abhängig vom Vorliegen begleitender Risikofaktoren. Ein erhöhtes Risiko besteht bei gleichzeitiger Behandlung mit den oben angeführten Arzneimitteln.
• Das Risiko ist besonders hoch bei gleichzeitiger Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika und kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten. Die gleichzeitige Verabreichung von beispielsweise ACE-Hemmern oder nicht-steroidalen Antirheumatika weist ein geringeres Risiko auf, sofern die Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung streng beachtet werden.

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen bei:

• Kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid) oder Kaliumpräparaten: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Telmisartan verringern den durch Diuretika verursachten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer bestehenden Hypokaliämie als notwendig erweist, sollten die Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung streng beachtet werden und regelmäßige Kontrollen des Serumkaliumspiegels durchgeführt werden.
• Lithium: Bei gleichzeitiger Anwendung wurden reversible Erhöhungen der Lithium-Serumkonzentration und der Toxizität beobachtet; eine engmaschige Kontrolle wird empfohlen.
• Andere blutdrucksenkende Arzneimittel: Die blutdrucksenkende Wirkung von Telmisartan kann durch gleichzeitige Anwendung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel verstärkt werden.
• Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan mit ACE-Hemmern oder Aliskiren erhöht das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenversagen.
• Kortikosteroide (systemische Anwendung): Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung

Eine gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen bei:

• Nichtsteroidalen Antirheumatika NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosierung, COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAR): Die blutdrucksenkende Wirkung kann verringert werden. NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung abschwächen und insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit eines üblicherweise reversiblen akuten Nierenversagens. Die Kombination sollte daher v.a. bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Patienten sollte sichergestellt sein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn und in periodischen Abständen während der gleichzeitigen Anwendung sinnvoll.
• Ramipril: In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe zu einer bis zu 2,5-fachen Erhöhung der AUC_0–24 und C_max von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt.
• Diuretika (Thiazid- oder Schleifendiuretika): Eine vorbestehende Behandlung mit hohen Diuretika-Dosen wie Furosemid und Hydrochlorothiazid kann zu Therapiebeginn mit Telmisartan zu Volumenmangel und einem höheren Hypotonie-Risiko führen.

Folgenden Arzneimittel können die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertensiva einschließlich Telmisartan verstärken:

• Baclofen
• Amifostin

Eine orthostatische Hypotonie kann weiter verschlechtert werden durch:

• Alkohol
• Barbiturate
• Narkotika
• Antidepressiva

Kontraindikationen

Für die Anwendung von Telmisartan bestehen folgende Gegenanzeigen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel
• Obstruktive Gallenfunktionsstörungen
• Stark eingeschränkte Leberfunktion
• Gleichzeitige Anwendung Aliskiren-haltiger Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²)

Schwangerschaft

Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten darf nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Die Anwendung von Telmisartan wird im ersten Schwangerschaftsdrittel nicht empfohlen und ist im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert. Eine Exposition im zweiten oder dritten Trimenon kann zu fetaler und neonataler Toxizität führen. Bei Eintritt einer Schwangerschaft ist Telmisartan unverzüglich abzusetzen.

Stillzeit

Da keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Telmisartan in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung nicht empfohlen. Alternativen mit besser etabliertem Sicherheitsprofil sollten bevorzugt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Bei einer antihypertensiven Therapie können gelegentlich Schwindelgefühl oder Müdigkeit auftreten.

Alternativen

Neben Telmisartan sind weitere Vertreter der Sartane auf dem deutschen Markt zugelassen:

• Azilsartan
• Candesartan
• Eprosartan
• Irbesartan
• Losartan
• Olmesartan
• Valsartan

Bei Hypertonie im Erwachsenenalter dürfen Ärzte alle verfügbaren Sartane verordnen. Zur Behandlung von Hypertonie im Kindes- und Jugendalter zwischen 6 und 18 Jahren sind nur Candesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan zugelassen. Patienten mit Herzinsuffizienz dürfen laut Zulassungsunterlagen nur Candesartan, Losartan und Valsartan erhalten.

Die einzelnen Sartane unterscheiden sich kaum hinsichtlich ihrer Wirkdauer, so dass bei allen Vertretern eine einmalige Gabe am Tag ausreichend ist.

Für sehr hohe Valsartan-Dosen gibt es kaum Alternativen. Bei äquivalenten Dosen zu Valsartan 320 mg würden Azilsartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und auch Telmisartan die maximal zulässigen Tageshöchstdosen übersteigen. Lediglich Candesartan ist für die äquivalent erforderliche Dosis von 32 mg zugelassen.

Hinsichtlich der Arzneistoffelimination unterscheidet sich Telmisartan als einziger Vertreter von den restlichen Sartanen, die zu etwa gleichen Anteilen über die Niere und Leber eliminiert werden. Telmisartan wird hingegen fast ausschließlich über die Leber ausgeschieden, was gegebenenfalls bei schweren Lebererkrankungen von Relevanz sein kann.

Hinweise

Vorteil gegenüber ACE-Inhibitoren

Sartane haben gegenüber ACE-Hemmern den Vorteil, dass durch Sie nicht die Bradykinin-Konzentration erhöht wird. Hierdurch kommt es unter der Therapie mit Sartanen u.a. nicht zu der Nebenwirkung trockener Reizhusten.

Anwendungshinweise

• Eingeschränkte Leberfunktion: Telmisartan wird überwiegend über die Galle ausgeschieden und darf bei Cholestase, obstruktiver Gallenfunktionsstörung oder schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden. Bei leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten.
• Renovaskuläre Hypertonie: Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei funktioneller Einzelniere besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz.
• Volumen- und/oder Natriummangel: Bei Patienten mit Volumen- oder Natriummangel (z. B. durch hochdosierte Diuretikatherapie, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen) kann es insbesondere zu Therapiebeginn zu symptomatischer Hypotonie kommen. 
• Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems: Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren erhöht das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen und wird nicht empfohlen.
• Hyperkaliämie: Bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus sowie bei gleichzeitiger Anwendung kaliumerhöhender Arzneimittel kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums wird empfohlen.
• Intestinales Angioödem: Unter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wurden Fälle von intestinalem Angioödem mit abdominalen Beschwerden berichtet. Bei Verdacht ist Telmisartan abzusetzen.