Die Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1 (MAP2K1) ist ein Proto-Onkogen auf Chromosom 15q22 und spielt eine zentrale Rolle in der melanozytären Tumorentstehung über den RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg.
Mutationen in MAP2K1 wurden in verschiedenen melanozytären Tumoren wie Nävi, WNT-aktivierten und BAP1-inaktivierten Melanozytomen sowie Melanomen identifiziert. Eine neuartige Subgruppe kutaner melanozytärer Tumore mit MAP2K1-Mutationen und ohne weitere genetische Aberrationen könnte eine spezifische genotypisch-phenotypische Korrelation aufweisen, die bislang nicht in der WHO-Klassifikation erfasst ist. Obwohl diese Tumoren aufgrund ihrer Histomorphologie zunächst den Spitz-Tumoren zugeordnet wurden, legen neuere Studien nahe, dass sie eher den bekannten WHO-Pfaden der Melanom-Entstehung ähneln, darunter BRAF-, NRAS- und NF1-mutierte Melanome.
Funktionelle Klassen der MAP2K1-Mutationen
MAP2K1 ist eine Serin/Threonin- und Tyrosin-Kinase, die durch RAF-Kinasen aktiviert wird. Mechanistische Studien haben MAP2K1-Mutationen in drei funktionelle Klassen unterteilt, abhängig davon, ob ihre Aktivierung von der Phosphorylierung durch RAF abhängig ist.
Während Klasse-I-Mutationen schwache onkogene Treiber sind und die ERK-Signalübertragung in Kombination mit RAS- oder RAF-Mutationen verstärken, führen Klasse-II-Mutationen durch den Verlust regulatorischer Mechanismen zu einer konstitutiven Aktivität, die jedoch weiterhin durch RAF-Phosphorylierung gesteigert werden kann.
Klasse-III-Mutationen hingegen verursachen durch Autophosphorylierung eine vollständig RAF-unabhängige Aktivität, gelten als stärkere onkogene Treiber und treten in melanozytären Tumoren meist ohne begleitende BRAF-, NRAS- oder NF1-Mutationen auf, wobei ihre prognostische Bedeutung noch unklar ist.
Studie untersucht klinische Verläufe von Patienten mit MAP2K1-Mutationen
Eine multizentrische Studie untersuchte nun die klinischen Verläufe von Patienten mit primären kutanen melanozytären Tumoren, die verschiedene Klassen von MAP2K1-Mutationen aufweisen (benigne, intermediär oder maligne). Neben der Erfassung der klinischen Ergebnisse wurden auch genomische Aberrationen, spitzoide Histomorphologie und Fibrose analysiert. Patienten mit (wahrscheinlich) pathogenen MAP2K1-Mutationen, identifiziert durch Next-Generation Sequencing (NGS), wurden aus zwei niederländischen universitären medizinischen Zentren rekrutiert, während bekannte WHO-klassifizierte Tumorentitäten wie WNT-aktivierte oder BAP1-inaktivierte Tumoren ausgeschlossen wurden. Nach umfassender histopathologischer, immunhistochemischer und molekulargenetischer Diagnostik wurden die Patienten in eine Melanom- und eine Nicht-Melanom-Gruppe eingeteilt, um deren klinische Verläufe, einschließlich des Auftretens metastatischer Melanome, zu beobachten.
Klinische Einteilung und Metastasierungsraten der MAP2K1-mutierten Tumoren
Von über 2.200 untersuchten primären kutanen melanozytären Tumoren wiesen 103 Patienten MAP2K1-Mutationen ohne gleichzeitige WNT-Aktivierung oder BAP1-Inaktivierung auf; davon wurden 102 Patienten in die Analyse eingeschlossen. Die Tumore wurden in benigne (27,5 %), intermediäre (21, %) und maligne (51, %) eingeteilt. Bei Patienten mit nicht-malignen Tumoren traten während der Nachbeobachtung keine Metastasen auf. In der Melanomgruppe (n = 52) entwickelten knapp 30 % ein metastasiertes Melanom, wobei die meisten Tumoren MAP2K1-Klasse-I-Mutationen aufwiesen.
Assoziationen zwischen TERT-Mutationen, MAP2K1-Klassen und Metastasierung
TERT-Promotor-Mutationen traten in 37 % der Fälle auf und waren mit einer höheren Metastasierungsrate assoziiert. Patienten mit MAP2K1-Klasse-II-Mutationen hatten im Vergleich zur Klasse I ein geringeres Risiko für Metastasierung. In der Klasse-III-Gruppe entwickelten 30 % der Patienten Fernmetastasen und zwei verstarben trotz Immuntherapie. Spitzoide Histomorphologie wurde fast 70 % der Tumoren beobachtet, unabhängig von der MAP2K1-Mutationsklasse, und stromale Fibrose war bei einem Viertel der Tumoren vorhanden, ohne signifikante Assoziation zur Mutation.
Klinische Verläufe und Zusatzmutationen im MAPK-Signalweg
Zusätzliche MAPK-Signalweg-Mutationen wurden hauptsächlich bei Klasse-I- und einigen Klasse-II-Tumoren identifiziert. Von den 19 Melanompatienten mit Klasse-I-Mutationen starben drei an metastasiertem Melanom. Ein Patient mit BRAFV600K und MAP2K1P124L-Mutationen zeigte eine anhaltende Remission unter zielgerichteter Therapie. Bei Patienten mit Klasse-II-Mutationen traten drei Fälle von Metastasierung auf, jedoch keine Todesfälle. In der Klasse-III-Gruppe entwickelten drei Patienten Metastasen, zwei verstarben nach Checkpoint-Inhibitor-Versagen.
Fazit
Die Studie zeigt die unterschiedlichen klinischen und genomischen Merkmale primärer kutaner melanozytärer Tumoren mit MAP2K1-Mutationen und unterstreicht den Einfluss spezifischer Mutationsklassen auf die Tumorbiologie.
Während Klasse-I-Mutationen oft mit zusätzlichen MAPK-Signalweg-Veränderungen einhergehen und aggressives Melanomverhalten begünstigen, können Klasse-II- und -III-Mutationen eigenständig zur Tumorentstehung beitragen und trotz spitzoider Histomorphologie ein metastatisches Potenzial aufweisen.
