Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa betreffen weltweit mehrere Millionen Menschen. Auch in Europa steigt die Prävalenz kontinuierlich. Der Krankheitsverlauf ist sehr heterogen: Während einige Patienten über lange Zeit relativ stabile Krankheitsphasen erleben, entwickeln andere wiederkehrende Schübe, benötigen immunsuppressive Therapien oder müssen sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen.
Eine zentrale Herausforderung in der klinischen Versorgung besteht darin, den individuellen Krankheitsverlauf frühzeitig abzuschätzen. Verlässliche prädiktive Instrumente fehlen bislang weitgehend. In diesem Kontext untersuchte eine dänische Arbeitsgruppe, ob die genetische Prädisposition für eine CED auch mit dem späteren Krankheitsverlauf assoziiert ist. Die Ergebnisse der populationsbasierten Kohortenstudie wurden im Fachjournal 'Gastroenterology' veröffentlicht.
Daten von mehr als 8.200 Patienten ausgewertet
Die Studie wurde am Center for Molecular Prediction of Inflammatory Bowel Disease (PREDICT) der Universität Aalborg durchgeführt. Grundlage waren verknüpfte Daten aus nationalen Gesundheitsregistern, klinischen Informationen und genetischen Daten der dänischen Biobank.
Insgesamt wurden 8.267 Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung eingeschlossen, darunter 3.732 mit Morbus Crohn und 4.535 mit Colitis ulcerosa. Für alle Teilnehmer berechneten die Forscher polygenetische Risikoscores (polygenic scores, PGS) auf Basis bekannter genetischer Suszeptibilitätsloci für CED.
Anschließend untersuchten sie den Zusammenhang zwischen PGS und verschiedenen Verlaufsparametern, darunter Entzündungsmarker, Hospitalisationen, größere chirurgische Eingriffe sowie den Einsatz systemischer Therapien. Zusätzlich wurde ein zusammengesetzter Schweregrad-Endpunkt definiert, der Ereignisse innerhalb der ersten drei Jahre nach Diagnosestellung umfasste.
Höhere genetische Risikoscores mit stärkerer Entzündungsaktivität assoziiert
Die Auswertung zeigte, dass höhere genetische Risikoscores mit einer stärkeren entzündlichen Aktivität assoziiert waren. Patienten mit höheren PGS-Werten wiesen erhöhte Konzentrationen von fäkalem Calprotectin sowie erhöhte Spiegel des C-reaktiven Proteins auf. Gleichzeitig wurden niedrigere Hämoglobinwerte beobachtet.
Diese Zusammenhänge waren sowohl zum Zeitpunkt der Diagnose als auch während der weiteren Beobachtungszeit nachweisbar.
Höhere genetische Belastung mit schwereren klinischen Verläufen verbunden
Auch bei klinischen Ereignissen zeigte sich ein Zusammenhang mit dem genetischen Risiko. Beim Vergleich des höchsten mit dem niedrigsten Quintil der polygenen Risikoscores ergab sich für größere chirurgische Eingriffe eine Hazard Ratio (HR) von 2,74 bei Morbus-Crohn-Patienten und 2,04 bei Patienten mit Colitis ulcerosa.
Darüber hinaus war ein höherer Risikoscore mit häufigeren Krankenhausaufenthalten sowie mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für den Einsatz systemischer Therapien verbunden. Patienten mit höheren genetischen Risikowerten benötigten häufiger Kortikosteroide, Immunmodulatoren oder Biologika.
Zudem hatten Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf höhere PGS-Werte als Patienten mit weniger ausgeprägter Krankheitsaktivität. Für Morbus Crohn ergab sich eine Odds Ratio von 1,25 pro Standardabweichung des PGS, für Colitis ulcerosa eine Odds Ratio von 1,33.
Unterschiedliche Rolle der Krankheitsausdehnung bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Die Autoren untersuchten außerdem, ob das Ausmaß der intestinalen Krankheitsbeteiligung den Zusammenhang zwischen genetischem Risiko und Krankheitsverlauf beeinflusst. Nach Adjustierung für die Krankheitsausdehnung reduzierte sich der Zusammenhang zwischen PGS und klinischen Endpunkten bei Morbus Crohn deutlich.
Bei Colitis ulcerosa blieb der beobachtete Zusammenhang hingegen weitgehend unverändert. Dies deutet darauf hin, dass bei Morbus Crohn ein Teil der genetischen Effekte über die Ausdehnung der Erkrankung vermittelt wird, während bei Colitis ulcerosa eine direktere Beziehung zwischen genetischer Suszeptibilität und Krankheitsverlauf bestehen könnte.
Bedeutung genetischer Faktoren für Prognosemodelle
Die Ergebnisse der populationsbasierten Analyse zeigen, dass eine höhere genetische Prädisposition für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen mit einem schwereren Krankheitsverlauf verbunden sein kann. Dabei unterscheiden sich die zugrunde liegenden Zusammenhänge zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Nach Einschätzung der Autoren erklären genetische Faktoren jedoch nur einen Teil der Variabilität im Krankheitsverlauf. Weitere biologische und umweltbedingte Faktoren könnten ebenfalls eine wichtige Rolle spielen und sollten in zukünftigen Prognosemodellen berücksichtigt werden.
