Non-HDL-Cholesterin zeigt kardiovaskuläres Risiko im Alter auf

Hintergrund

Der kausale Zusammenhang zwischen erhöhten Blut-Cholesterinwerten (LDL-Cholesterin, Non-HDL-Cholesterin) und kardiovaskulären Erkrankungen ist bekannt. Ebenso ist die Indikation für eine lipidsenkende Therapie zur Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse bei Hochrisiko-Patienten als sekundäre Prävention eindeutig und wurde in zahlreichen Studien nachgewiesen. Jedoch bleibt die lipidsenkende Intervention als primäre Prävention eine große Herausforderung. Zunächst gibt es nur wenige Daten über die Verbindung des Gesamt-Cholesterins und dem Langzeitrisiko für das kardiovaskuläre Outcome. Die in den Leitlinien konventionell empfohlene Lipidreduktion bezieht sich lediglich auf Grenzwerte von Lipidkonzentrationen und dem individuellen 10-Jahresrisiko von kardiovaskulären Ereignissen und kann das kumulative Lebenszeitrisiko unterschätzen, insbesondere bei jungen Erwachsenen.

Steigende Non-HDL-Cholesterin-Werte (non-HDL-C) im Blut bei jungen Erwachsenen scheinen stabil über den Lebensverlauf zu sein und können daher als Vorhersage für das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen dienen.

Zielsetzung

Die Studie untersucht das Langzeitrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen in Bezug auf die non-HDL-C-Blutkonzentration, basierend auf den aktuell vorgegebenen Grenzwerten in den europäischen Leitlinien. Zusätzlich wird ein Werkzeug etabliert um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von kardiovaskulären Krankheitsereignissen im Alter zu bestimmen, die mit einem erhöhten non-HDL-C assoziiert sind. Zusätzlich soll dieses Modell den potenziellen Vorteil einer frühzeitigen lipidsenkenden Strategie individuell aufzeigen, insbesondere bei Menschen ohne bisherige kardiovaskuläre Erkrankung.

Methodik

Für die Risikobewertung und -modellierung wurden Daten des Multinational Cardiovascular Risk Consortium verwendet. Es wurden lediglich Daten mit vorhandenen kardiovaskulären Endpunkten verwendet. Individuelle Daten von Probanden mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen wie Myokardinfarkt, ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, Koronararterien-Bypässen oder durchgeführter perkutaner-transluminaler-Angioplastie wurden ausgeschlossen.

Der kombinierte Endpunkt setzt sich aus atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (atherosclerotic cardiovascular disease [ASCD) zusammen. Hierzu zählen koronare Herzerkrankungen (Myokardinfarkt, instabile Angina, plötzlicher Herztod und Koronarrevaskularisation) und ischämische Schlaganfälle.

Die Grenzwerte für Non-HDL-C wurden entspreNon-HDL-Cchend den behandlungs-bestimmenden Cholesterinwerten der europäischen Leitlinien kategorisiert (< 2,6 mmol/l, 2,6- < 3,7 mmol/l, 3,7- < 4,8 mmol/l, 4,8- < 5,7 mmol/l, ≥ 5,7 mmol/l). Folgende Variablen wurden für die geschlechts-spezifische multivarianten Analysen verwendet, stellen aber keine Endpunkte dar: Alter, Geschlecht, Jahr der Untersuchung, Body-Mass-Index (BMI), systolischer Blutdruck, cholesterin-senkende Medikation, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und non-HDL-C.

Mit Hilfe eines Prüf- und Validierungs-Designs wurde ein Werkzeug entwickelt, dass die Wahrscheinlichkeit eines kardiovaskulären Ereignisses im Alter von 75 Jahren berechnet. Dazugehörig wurde auch ein Modell zur Risikoreduktion entwickelt mit der Annahme einer 50%igen Reduktion von Non-HDL-C. Neben dem Non-HDL-C wurden Faktoren wie Geschlecht, Alter und Anzahl an kardiovaskulären Risikofaktoren bei der Basis (Anzahl ≤ 1 vs. ≥ 2) für das Modell verwendet. Zu den kardiovaskulären Risikofaktoren zählen: arterielle Hypertonie, Diabetes, Übergewicht und Rauchen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden Daten von 38 Kohortenstudien mit 398.846 Probanden für die Analyse verwendet. 184.055 (48,7%) der Probanden waren weiblichen Geschlechts. Die Prüfgruppe setzte sich zusammen aus 199.415 Probanden (91.786 (48,4%) weibliche Probanden) und 199.431 Probanden (92.269 (49,1%) weibliche Probanden) in der Validierungsgruppe.

Patientencharakteristika:

• medianes Alter = 51 Jahre; Interquartilsabstand (interquartile range [IQR]) 40,7-59,7
• 12.311 (4,9%) Probanden erhielten eine lipidsenkende Therapie.
• Das mediane Follow-Up lag bei 13,5 Jahre; IQR 7,0-20,1 und das maximale Follow-Up bei 43,6 Jahren.
• Den kombinierten Endpunkt erreichten 54.542 Probanden, davon 37.888 männliche und 16.654 weibliche Probanden bzw. 27.185 Probanden der Prüfgruppe und 27.357 der Validierungsgruppe.

Non-HDL-Cholesterin (Non-HDL-C):

• Kumulative Ereigniskurven zeigen einen schrittweisen Anstieg des Risikos für ein kardiovaskuläres Ereignis mit ansteigenden Konzentrationen an Non-HDL-C. So liegen die 30-Jahres-Ereignisraten in der höchsten Kategorie an Non-HDL-C (≥ 5,7 mmol/l) drei bis viermal höher als in der niedrigsten Non-HDL-C-Kategorie (< 2,6 mmol/l).
  - 3.253 (33,7%) vs. 262 (7,7%) weibliche Probanden
  - 7.689 (43,6%) vs. 375 (12,8%) männliche Probanden
• Multivariante Analysen bestätigen die Verbindung zwischen Non-HDL-C-Werten und dem Geschlecht-spezifischen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. So zeigen multivariante Cox-Modelle mit Non-HDL-C-Werten < 2,6 mmol/l als Referenz eine Zunahme zwischen der Verbindung von Non-HDL-C-Konzentrationen und kardiovaskulären Erkrankungen für beide Geschlechter (Frauen Non-HDL-C 2,6- ≤ 3,7 mmol/l : Hazard Ratio (HR) 1,1, 95%-Konfidenzintervall (KI) 1,0-1,3 & Non-HDL-C ≥ 5,7 mmol/l: HR 1,9, 95%-KI 1,6-2,2; Männer Non-HDL-C 2,6- ≤ 3,7 mmol/l: HR 1,1, 95%-KI 1,0-1,3; Non-HDL-C ≥5,7 mmol/l: HR 2,3, 95%-KI 2,0-2,5).

Modell zur Risikobestimmung für kardiovaskuläre Erkrankungen im Alter von 75 Jahren auf der Basis eines Prüf- und Validierungsdesigns:

• Eine Frau mit einem Non-HDL-C zwischen 3,7 und 4,8 mmol/l, die jünger als 45 Jahre ist und mindestens zwei kardiovaskuläre Risikofaktoren hat, hat ein 15,6%-iges  Risiko (95%-KI 14,9-16,6) eine nicht-tödliche bzw. tödliche kardiovaskuläre Erkrankung im Alter von 75 Jahren zu bekommen. Bei Männern liegt das Risiko entsprechend bei 28,8% (95%-KI 28,1-29,5).
• Die Ergebnisse waren in der Prüf- und Validierungsgruppe vergleichbar mit einem mittleren quadratischen Fehler (root mean square error [RMSE]) von < 1% für die geschätzte Wahrscheinlichkeit einer kardiovaskulären Erkrankung.
• Die optimale Risikominimierung um eine kardiovaskuläre Erkrankung im Alter von 75 Jahren zu verhindern, liegt bei einer Reduktion des Non-HDL-Cs um 50% und ist umso größer je früher die Cholesterin-Konzentration im Blut gesenkt wird.
• Im optimalen Fall kann das Risiko von 15,6% (95%-KI 14,9-16,6) auf 3,6% (95%-KI 3,4-3,8) bei Frauen und von 28,8% (95%-KI 28,1-29,5) auf 6,4% (95%-KI 6,3-6,6) bei Männern gesenkt werden. Annahme: Non-HDL-C 3,7-4,8 mmol/l, jünger als 45 Jahre und ≥ 2 Risikofaktoren.
• Die NNT (number needed to treat) liegt mit der vorherigen Annahme bei Frauen bei 8,3 und bei Männern bei 4,5 bei einer relativen Risikoreduktion von 77% in Frauen und 78% in Männern.

Fazit

Diese Studie zeigt, dass das Langzeitrisiko für das Auftreten einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung im Alter mit der Konzentration an Non-HDL-Cholesterin verbunden ist. Die Lipidsenkung wirkt sich direkt auf das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen aus. Zusätzlich wurde ein Werkzeug entwickelt, mit dem die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer kardiovaskulären Erkrankung individuell anhand von verschiedenen Faktoren für das Geschlecht spezifisch berechnet werden kann. Dies kann der Kommunikation zwischen Arzt und Patient helfen und möglicherweise eine bessere primäre Prävention gewährleisten.