Der Cereblon-E3-Ligase-Modulator (CELMoD) Mezigdomid eröffnet neue Optionen für die Therapie des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms, berichtete Professor Dr. Meletios A. Demopoulos von der Nationalen und Kapodistrias-Universität von Athen. In der Studie SUCCESSOR-2 führte Mezigdomid in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Kd) bei Patienten mit r/r Multiplem Myelom nach einer oder mehreren Linien inklusive CD38-Antikörpern und Lenalidomid zu einer deutlichen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) im Vergleich zu Kd.
Design der Studie SUCCESSOR-2
An der Phase-III-Studie SUCCESSOR-2 konnten Patienten mit r/r Multiplem Myelom ab dem ersten Rezidiv teilnehmen, wenn sie in einer vorhergehenden Therapielinie mit einem monoklonalen CD38-Antikörper und Lenalidomid behandelt worden waren. Die Studie bestand aus zwei Phasen. In der ersten ging es um die Dosisoptimierung. Dabei wurde für die zweite Phase die Dosis von 1,0 mg Mezigdomid in Kombination mit einer Carfilzomib-Dosierung von 56 mg/m² einmal wöchentlich ausgewählt. In der zweiten Studienphase erhielten nach Randomisierung 225 Patienten Mezigdomid-Kd und 146 Kd (erlaubt war in dieser Gruppe sowohl eine Carfilzomib-Dosierung mit 56 mg/m² zweimal wöchentlich als auch mit 70 mg/m² einmal wöchentlich). Primärer Endpunkt der Studie war das PFS nach unabhängiger Beurteilung.
Studienpopulation
Die Patientencharakteristika in der zweiten Studienphase repräsentieren eine wachsende Patientenpopulation in der klinischen Routine, für die wenig Optionen bestehen, erklärte Dimopoulos anlässlich des EHA-Kongresses 2026. Etwa ein Viertel war über 75 Jahre alt und ein Viertel wies extramedulläre Plasmozytome der Weichteile, ein knappes Drittel eine Hochrisiko-Zytogenetik auf. Etwa 15 % hatten erst eine Therapielinie erhalten, mehr als ein Viertel auch schon vier und mehr Therapielinien (median: 2). Bei 86 % der Patienten war die Erkrankung CD38-Antikörper-refraktär, bei 75 % Lenalidomid-refraktär und bei zwei Dritteln gegen beide Substanzen refraktär. Etwa 39 % der Erkrankungen waren dreifachrefraktär mit Resistenz auch gegen einen Proteasominhibitor.
Deutlich vermindertes Risiko für Progress oder Tod
Dimopoulos stellte die primären Ergebnisse der Studie nach einer medianen Beobachtungsdauer von 10,6 Monaten vor. Das mediane PFS lag im Mezigdomid-Kd-Arm bei 18,0 Monaten, im Kd-Arm bei 8,3 Monaten. Das entsprach einem signifikant um 52 % reduzierten Risiko für Progress oder Tod (Hazard Ratio [HR] 0,48; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,36–0,63; p<0,0001). Subgruppenanalysen bestätigten den PFS-Vorteil der Therapie mit Mezigdomid-Kd bei jüngeren wie älteren Patienten, bei Patienten mit oder ohne Hochrisikozytogenetik oder Weichteil-Plasmozytom sowie unabhängig von der Zahl der vorherigen Therapielinien und der refraktären Situation.
Tieferes Ansprechen erreicht
Im Mezigdomid-Kd-Arm lag die Gesamtansprechrate bei 80,2 % (Kd: 53,4 %). Ein mindestens sehr gutes partielles Ansprechen erreichten in dieser Gruppe 60,1 % der Patienten (Kd: 30,9 %), ein Komplettansprechen 26,7 % (Kd 8,9 %). Ein Ansprechen trat in beiden Gruppen früh auf (im Median nach 1,1 Monaten), hielt mit Mezigdomid-Kd aber häufiger als mit Kd mindestens ein Jahr an (72 % vs. 54 %). Für eine belastbare Analyse des Gesamtüberlebens war es laut Dimopoulos noch zu früh, es zeichnete sich aber ein leichter Trend zugunsten von Mezigdomid-Kd ab.
Toxizität beherrschbar
Unerwünschte Ereignisse (UE) eines Grads 3 und höher wurden mit der Dreifachkombination häufiger beobachtet als mit Kd (83,7 % vs. 56,5 %). Das betraf insbesondere Neutropenien, die einen On-Target-Effekt von Mezigdomid darstellen (Grad 3/4: 61,1 % vs. 9,1 ). Neutropenien ließen sich mit Dosisunterbrechungen und Dosismodifikationen sowie der Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) gut beherrschen, erläuterte Dimopoulos. Auch Infektionen waren im Mezigdomid-Kd-Arm häufiger als im Kd-Arm (Grad 3/4 34,0 % vs. 15,6 %). Die meisten Infektionen traten nicht im Kontext der Neutropenien auf, ergänzte er. Patienten erhielten im Mezigdomid-Kd-Arm häufiger eine Immunglobulin-Ersatztherapie als im Kd-Arm (31,6 % vs. 21,0 %). Relativ selten gingen Infektionen tödlich aus (2,4 % vs. 1,1 %).
Fazit
Nach den anlässlich des EHA 2026 vorgestellten Ergebnissen der Studie SUCCESSOR-2 stellt die Kombination Mezigdomid-Kd einen möglichen neuen Therapiestandard in verschiedenen Settings dar, erklärte Dimopoulos. Das gelte auch beispielsweise vor oder nach der Therapie mit bispezifischen Antikörpern. Die Kombinationstherapie mit Mezigdomid und Kd könne bei entsprechender Erfahrung und Ausstattung auch ambulant durchgeführt werden. Er betonte, der Kampf gegen das Myelom sei ein Marathon. Da seien flexibel in verschiedenen Situationen einsetzbare Optionen sehr wichtig.
Die Studie SUCCESSOR-2 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT05552976 registriert. Sie wurde von BMS finanziert und zeitgleich zur Präsentation auf dem EHA-Kongress 2026 in der Zeitschrift The Lancet publiziert.
