Das Multiple Myelom ist eine maligne, neoplastische Erkrankung des lymphoproliferativen Systems mit einem heterogenen Krankheitsbild. Neue Therapien konnten die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit Multiplem Myelom in den letzten Jahren deutlich erhöhen.
Das Multiple Myelom ist eine maligne neoplastische Systemerkrankung und gehört zu den B-Zell-Lymphomen. Es ist durch die unkontrollierte monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert.
Bei einer Erkrankung am Multiplen Myelom kommt es zu einer gesteigerten Produktion von funktionslosen, monoklonalen Immunglobulinen. Diese können vollständig oder unvollständig (Immunglobulinleichtketten) sein und sind als sogenanntes Paraprotein oder M-Gradient im Serum und/oder Urin nachweisbar.
Die Symptome des Multiplen Myeloms werden durch die starke Beeinträchtigung der physiologischen Hämatopoese, der Knochendestruktion, der hohen Konzentration an Immunglobulinen und der sekundären Immunschwäche geprägt. Extraossäre Plasmozytome sind sehr selten, können aber in jedem Gewebe, vor allem in den oberen Atemwegen, entstehen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) grenzt in ihrer Klassifikation das Multiple Myelom von folgenden anderen Plasmazellerkrankungen ab:
POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Plasmazellerkrankung und Hautveränderungen)
Epidemiologie
Weltweit macht das Multiple Myelom 1% aller Krebserkrankungen aus. Sein Anteil unter den hämatologischen Neoplasien beträgt 10-15%.
In Deutschland ist das Multiple Myelom nach den Leukämien und den Non-Hodgkin-Lymphomen die dritthäufigste hämatologische Erkrankung. Seine Inzidenz liegt hierzulande bei rund 3.600 Neuerkrankungen bei Männern und etwa 2.900 Neuerkrankungen bei Frauen. Männer erkranken im Median im Alter von 72 Jahren und Frauen im Alter von 74 Jahren daran.
Ursachen
Das Multiple Myelom präsentiert sich genetisch und klinisch sehr heterogen. Seine Ursachen sind weitgehend unbekannt. Bei vielen Patienten findet man genetische Aberrationen, wie beispielsweise Trisomien oder Translokationen mit Beteiligung des Immunglobulin-Schwerkettengen-Lokus (IgH). Die genetischen Aberrationen können die Symptomatik, den Krankheitsverlauf, die Therapiebarkeit und die Prognose beeinflussen. Darüber hinaus haben auch die Tumormikroumgebung im Knochenmark und das Immunsystem Einfluss auf die Entstehung und die Ausdehnung eines Multiplen Myeloms.
Risikofaktoren für das Multiple Myelom
Afroamerikaner haben das höchste Risiko für die Entwicklung eines multiplen Myeloms; die geringste Inzidenzrate herrscht in China. Als weitere Risikofaktoren werden diskutiert:
Die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und das schwelende (smouldering) Myelom gelten als klinische Vorstufen des Multiplen Myeloms.
Die Plasmazellklone des Multiplen Myeloms produzieren vorwiegend IgG (55% der Patienten). IgA wird nur bei 20% der Fälle gebildet. IgD-Myelome kommen bei nur etwa 1% der Patienten vor. Bei 40% der Patienten, deren Myelome entweder IgG oder IgA produzieren, werden freie monoklonale kappa (κ)- oder lambda (λ)-Leichtketten in den Urin sezerniert (Bence-Jones-Proteinurie). Bei 15–20% der Patienten kommt es ausschließlich zu einer Bence-Jones-Proteinurie. Die Produktion der Paraproteine kann zu einem Hyperviskositätssyndrom führen.
Expandierende Plasmozytome und Zytokine, die Osteoklasten aktivieren und Osteoblasten blockieren, können das Knochengewebe angreifen. Betroffen sind vor allem Becken, Wirbelsäule, Rippen und Schädel. Es kommt zu diffusen osteoporotischen oder umschriebenen multiplen oder solitären osteolytischen Läsionen. Infolge des gesteigerten Knochenabbaus kann eine Hyperkalzämie entstehen.
Im Verlauf der Erkrankung kann sich ein Nierenversagen durch die sogenannte Myelomniere entwickeln. Das Nierenversagen wird in der Regel von einer Kombination verschiedener durch das Myelom hervorgerufener Faktoren verursacht. Hierzugehören vor allem die Ablagerung von Immunglobulinleichtketten in den distalen Tubuli und die Hyperkalzämie infolge des Knochenabbaus.
Die Nierenerkrankung, die durch die Tumorzellen unterdrückte Hämatopoese und unter Umständen auch ein Eisenmangel tragen zur Entwicklung einer Anämie bei, unter der viele Patienten mit einem Multiplen Myelom leiden.
Die Infektanfälligkeit der Patienten ist erhöht, da ihr Immunsystem durch die Tumorzellen und/oder die Therapie beeinträchtigt ist.
Bei 10% der Myelom-Patienten wird eine Amyloidose festgestellt.
Symptome
Das Krankheitsbild des Multiplen Myelom ist heterogen und die Symptomatik meist unspezifisch. Daher können Monate vergehen, bevor die Diagnose Multiples Myelom gestellt wird. Auf der anderen Seite haben bis zu einem Viertel der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose (meist als Zufallsbefund bei einer Routineuntersuchung) keine Beschwerden. Patienten beschreiben vor der Diagnose häufig folgende Symptome:
Knochenschmerzen vorwiegend im Stammskelett (ca. 60%)
Ferner kann die in 10% der Fälle vorliegende Amyloidose vielfältige Funktionsstörungen der Organe hervorrufen.
Diagnostik
Ein Verdacht auf ein Multiples Myelom besteht, wenn im Rahmen der Anamnese und klinischen Untersuchungen Knochenschmerzen, Fatigue, Infektanfälligkeit, Gewichtsverlust, schäumender Urin, Polyneuropathie, venöse Thromboembolien, Blutungs- und Anämiezeichen dokumentiert werden.
Weiterführende Untersuchungen
Zur Diagnosesicherung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:
Serumprotein-Elektrophorese (SPE) mit Bestimmung des M-Gradienten
Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin
Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) im Serum (quantitativ)
Freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ incl. Berechnung des Quotienten
24 h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweißausscheidung
LDH, GPT
beta2-Mikroglobulin im Serum
Bildgebung
Low-Dose-Ganzkörper-Computertomographie ohne Kontrastmittel zur Diagnostik von Osteolysen, Osteopenie und zur Stabilitätsbeurteilung.
Falls erforderlich: Magnetresonanztomographie (MRT) zur Diagnostik diffuser Knochenmarkinfiltrationen, fokaler Knochenherde und extramedullärer Manifestationen.
Knochenmarkpunktion
Aspirat: Zytologie und Zytogenetik
Biospsie: Histologie
Zusätzliche Untersuchungen
Folgende Untersuchungen gehören nicht zum Diagnostik-Standard können aber unter Umständen eingesetzt werden.
Ganzkörper MRT: hohe Sensitivität zum Nachweis von Myelom-bedingten Skelettläsionen; aber wenig praktikabel aufgrund der langen Untersuchungszeit.
Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET): hohe Sensitivität bei der Detektion extramedullärer Manifestationen des Multiplen Myeloms.
Diagnosekriterien
Nach den Kriterien der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) kann die Diagnose Multiples Myelom gestellt werden, wenn
≥ 10% klonale Plasmazellen im Knochenmark sind und/oder monoklonales Protein im Serum oder im Urin sowie Endorganschäden (CRAB-Kriterien) nachweisbar sind.
oder:
≥ 60% klonale Plasmazellen im Knochenmark sind
oder:
die abnormalen freien Leichtketten Quotienten > 100 und der betroffenen Leichtkette ≥ 100mg/L
oder:
> 1 Herdbefund im MRT
CRAB-Kriterien
Die Endorganschäden werden anhand der CRAB-Kriterien nachgewiesen und beurteilt. Das Akronym CRAB steht für Calcium, Renal insufficiency, Anaemia, Bone lesions. Die CRAB-Kriterien werden generell bei der Diagnostik einer monoklonalen Gammopathie angewendet, um den Schweregrad und das Progressionsrisiko zu bestimmen und Organschäden zu erkennen.
Stadieneinteilung
Die IMWG publizierte 2005 das International Staging System (ISS), dass Patienten mit Multiplem Myelom anhand der Werte für Albumin und beta 2-Mikroglobulin im Serum in drei prognostische Subgruppen unterteilt. Die ISS-Klassifikation wurde 2016 um die LDH und um die zytogenetische Aberration erweitert (revised ISS).
Klassifikation nach revised ISS
Stadium I: beta 2-Mikroglobulin ≤ 3,5 mg/l Serum und Albumin ≥ 3,5 g/dl Serum und Zytogenetik Standardrisiko und LDH ≤ oberer Normwert.
Stadium II: weder Stadium I noch III.
Stadium III: beta 2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/l und Zytogenetik Hochrisiko oder LDH > oberer Normwert.
Zusätzliche Diagnostik vor der Therapie
Vor der Einleitung der Therapie sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:
Bildgebung: MRT definierter Regionen, ggf. mit Kontrastmittel, insbesondere bei neurologischen Symptomen und dem Verdacht auf extramedulläre Manifestationen.
Echokardiographie: bei Verdacht auf eine kardiale Amyloidose
Therapie
Das unmittelbare Therapieziel besteht darin, bei symptomatischem Multiplen Myelom eine optimale Remission mit schneller Symptomkontrolle und Normalisierung myelombedingter Komplikationen zu erreichen. Dabei soll die individuelle Krankheits- und Lebenssituation des Patienten berücksichtigt und kurz- bzw. langfristig belastende Nebenwirkungen, so weit möglich, vermieden werden. Langfristig wird die Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit angestrebt.
Die Behandlung des Multiplen Myeloms erfolgt vor allem medikamentös. Bei lokalen Herden kann eine Radiotherapie sinnvoll sein.
Therapiekriterien
Die IMWG hat 2014 die sogenannten SLiM-CRAB-Kriterien zur Einleitung der Therapie des symptomatischen Multiplen Myeloms veröffentlicht. Im Grunde handelt es sich dabei um die CRAB-Kriterien erweitert um radiologische und serologische Parameter:
Calcium = Hyperkalzämie, Serumkalzium > 0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes oder > 2,75 mmol/l (> 10,5 mg/dl)
Renal insufficiency = Niereninsuffizienz, GFR < 40 ml/min oder Serumkreatinin > 2 mg/dl (>173 µmol/l)
Anaemia = Anämie, Hämoglobinkonzentration ≥2,0 g/dl (> 1,24mmol/l) unterhalb des unteren Normwertes oder < 10 g/dl (< 6,21 mmol/l)
Bone lesions = Knochenläsionen, eine oder mehr osteolytische Läsionen in der Bildgebung
Die Erfüllung eines CRAB-Kriteriums ist als Therapieindikation ausreichend.
Weitere Indikationen für einen Therapiebeginn sind:
durch Leichtketten verursachte Einschränkung der Nierenfunktion (unabhängig vom Kreatinin-Wert)
Symptome, die durch Behandlung der Myelom-Erkrankung gebessert werden können
Symptome, deren Nicht-Behandlung zu einer weiteren Verschlechterung des Krankheitsbildes bzw. der Organfunktion führt, wie z.B. eine paraneoplastische Polyneuropathie
rezidivierende schwere Infektionen
Erstlinientherapie
Bei Patienten mit Multiplen Myelom, die keine der obengenannten Therapiekriterien erfüllen, kann sowohl eine „wait and see“ Strategie mit sorgfältig engmaschigen Kontrolluntersuchungen zur Vermeidung einer Übertherapie als auch eine aktive Therapie gewählt werden. Es liegen derzeit keine Erkenntnisse vor, dass eine frühzeitige Therapie von Vorteil für den Patienten ist. Die Erstlinientherapie für Patienten mit Multiplem Myelom unterscheidet sich je nachdem, ob sich die Patienten für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltherapie eignen oder nicht.
Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltherapie
Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltherapie wird eingeleitet durch eine Induktionstherapie mit einem der folgenden Polychemotherapieschemata:
Im Anschluss an die Induktionstherapie folgt die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltherapie, die ggf. wiederholt wird. Danach erhält der Patient bei hohem Risiko eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib oder Lenalidomid und bei Standardrisiko mit Lenalidomid.
Behandlung der nicht für die Hochdosistherapie geeigneten Patienten
Diese Patienten erhalten eine der folgenden Polychemotherapien:
Bei ossärer Beteiligung ist eine Osteoprotektion durch Biphosphonate oder Anti-RANKL-Antikörper angezeigt.
Zweitlinientherapie
Bei der Zweitlinientherapie richtet sich die Wahl der Arzneimittel auch nach den Erfahrungen in der Erstlinientherapie. Bei guter Wirksamkeit und Verträglichkeit der Medikamente können bei Zweitlinientherapie Wirkstoffe aus der gleichen aber auch aus einer anderen Substanzklasse gewählt werden. Wenn der Patient auf die Erstlinientherapie nicht gut angesprochen hat oder er unter Unverträglichkeit leiden musste, wird ein Wechsel der Substanzklasse empfohlen.
Therapien bei Rezidiv oder bei Refraktärität
Zur Therapie bei Rezidiv oder Refraktärität empfehlen die Autoren der Leitlinien nach Auftreten des Rezidivs, je nach Patientenparameter und Behandlungsbasis verschiedene Vorgehensweisen.
Empfehlungen nach Auftreten des Rezidivs und Patientenparameter
Frührezidiv bei einem Patienten mit gutem Allgemeinzustand und einem verfügbaren allogenen Stammzellspender: Induktionstherapie, ggf. gefolgt von Konditionierung gefolgt von allogener Stammzelltransplantation.
Spätrezidiv bei guter Verträglichkeit der Erstlinientherapie: Wiederholung der Induktion aus der Erstlinientherapie ggf. gefolgt von Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation.
Alle anderen Patienten werden entweder mit einer Proteasom-Inhibitor-basierten Therapie oder einer Immunmodulator-basierten Therapie behandelt.
Die Strahlentherapie wirkt sehr gut bei lokalen Herden des Multiplen Myeloms. Indikationen für eine Strahlentherapie sind:
frakturgefährdete Osteolysen
chirurgisch versorgte pathologische Frakturen
primär operativ versorgtes Querschnittssyndrom
extramedulläre Plasmazelltumoren
Skelettschmerzen, wenn Analgetika nicht zufriedenstellend wirken. Meist reichen 10-20 Gy für die Schmerzbehandlung aus
Zur Sicherung der Stabilität von Wirbelkörpern ist die Kyphoplastie geeignet.
Prognose
Ohne Behandlung beträgt die mittlere Überlebenszeit von Menschen mit Multiplem Myelom nur vier bis 11 Monate. Mit der früher üblichen Polychemotherapie konnte ein mittleres Gesamtüberleben von 4,6 Jahren in den Jahren 2001-2006 erzielt werden. Seit der Einführung von Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid in die Therapie stieg das mittlere Gesamtüberleben auf 6,1 Jahre in den Jahren 2006-2010 an. Seither wurden weitere neue Wirkstoffe teils auch neuer Substanzklassen, wie Pomalidomid, Carfilzomib, Ixazomib, Panobinostat, Elotuzumab, Daratumumab, eingeführt, deren klinische Langzeitwirkungen noch nicht bekannt sind.
Laut der Leitlinie „Multiples Myelom“ der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. von 2018 beträgt die aktuelle absolute 5-Jahres-Überlebensrate bei Männern 41% und bei Frauen 40%. Bei Berücksichtigung der Mortalität der Allgemeinbevölkerung liegt die relative 5-Jahres-Überlebensrate bei 48% (Männer) bzw. 45% (Frauen). Die relative 10-Jahres-Überlebensrate beträgt bei Männern rund 31% und bei Frauen rund 30%. Die progressionsfreie 5-Jahres-Überlebensrate liegt je nach Stadium zwischen 55-24%.
Prophylaxe
Es ist keine Prophylaxe des Multiplen Myeloms bekannt.
Hinweise
Das Multiple Myelom entwickelt sich sehr häufig auf der Grundlage einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS). Eine MGUS wird bei 3-5 % aller Menschen über 50 Jahren meist als Zufallsbefund entdeckt. Das Risiko der Progression in ein Multiples Myelom beträgt im Durchschnitt 1% pro Jahr. Das asymptomatische „schwelende“ Myelom (smoldering Myeloma) stellt ein weiteres Zwischenstadium dar.
DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (2018): Aktuelle Onkopedia Leitlinie Multiples Myelom. Onkopedia
Gerecke, Fuhrmann, Strifler et al. (2016): Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 470-6; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0470.
Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister e.V. (GEKID) und Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut (2014): Krebs in Deutschland. Broschüre.
Richardson, San Miguel, Moreau et al. (2018): Interpreting clinical trial data in multiple myeloma: translating findings to the real-world setting. Blood Cancer Journal8, Article number: 109 DOI: 10.1038/s41408-018-0141-0
Kumar, Dispenzieri, Gertz et al. (2014): Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia28, 1122–1128. DOI: 10.1038/leu.2013.313
Hönemann, D. (2005): Die Bedeutung des Knochenmarkmikromilieus für Wachstum und Medikamentenresistenz des Multiplen Myeloms unter besonderer Berücksichtigung von Interleukin-6. Diss. FU Berlin
Abbildung
Adapted from „Immune Therapy in Multiple Myeloma”, by BioRender.com
