Deshalb initiierten die niederländische Studiengruppe HOVON und die Deutsch-österreichische Studiengruppe AMLSG die Phase-III-Studie PASHA, die den selektiven Zweitgenerations-Inhibitor der Rezeptortyrosinkinase FLT3 Gilteritinib mit Midostaurin zur Therapie von Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und Mutation im FLT3-Gen (FLT3m) verglich.
Die ersten Ergebnisse der Studie PASHA stellte Professor Dr. Marc H.G.P. Raaijmakers, Hämatoonkologe vom Erasmus MC Cancer Institute in Rotterdam anlässlich des EHA-Kongresses 2026 vor. Bislang ist der FLT3-Inhibitor Gilteritinib, der sowohl bei Interner Tandemduplikation (ITD) als auch bei Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD) von FLT3 aktiv ist, als Monotherapie bei Patienten mit AML und FLT3m in der rezidivierten oder refraktären Situation Therapiestandard.
Design der Studie PASHA
Im Rahmen der Phase-III-Studie HOVON156/AMLSG28-18/PASHA wurden 768 Patienten mit neu diagnostizierter AML und FLT3m eingeschlossen, die für eine intensive Therapie infrage kamen. Sie wurden zu gleichen Teilen in den Gilteritinib- und den Midostaurin-Arm randomisiert (jeweils n=384). Die FLT3-Inhibitoren wurden in der Induktions- und Konsolidierungsphase (inklusive möglicher autologer oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation [HSCT]) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie nach dem 7+3-Schema eingesetzt. Anschließend erfolgte eine Konsolidierung mit Chemotherapie in Kombination mit dem jeweiligen FLT3-Inhibitor oder einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation und nachfolgend eine bis zu einjährige Erhaltungsphase mit einer Monotherapie mit Gilteritinib oder Midostaurin. Gilteritinib wurde in einer Dosis von 120 mg einmal täglich eingenommen, Midostaurin in einer Dosis von 50 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Primärer Endpunkt nicht erreicht
Ein Unterschied im OS zeigt sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 43,2 Monaten in der von Raaijmakers vorgestellten Analyse nicht. Die Mediane des OS waren in beiden Armen noch nicht erreicht und die 48-Monats-OS-Rate betrug im Gilteritinib-Arm 60 %, im Midostaurin-Arm 59 %. Die Hazard Ratio (HR) lag bei 1,02 mit einem 95 %-Konfidenzintervall (KI) von 0,81–1,28 (p=0,864). Auch in Subgruppen mit unterschiedlichen FLT3-Mutationen oder in verschiedenen Altersgruppen (unter oder über 60 Jahre) gab es keinen OS-Vorteil mit Gilteritinib. Auch die Raten einer Komplettremission nach zwei Zyklen Induktion mit den FLT3-Inhibitoren in Kombination mit einer 7+3-Chemotherapie waren vergleichbar (78,9 % mit Gilteritinib und 83,3 % mit Midostaurin).
Rezidivrisiko deutlich reduziert
Bei der Analyse des ereignisfreien Überlebens deutete sich allerdings ein Trend hin zu einem Vorteil zugunsten des Gilteritinib-Arms (Median 51,1 vs. 19,9 Monate im Midostaurin-Arm; HR 0,83; 95 %-KI 0,68–1,02; p=0,052). Mit Gilteritinib waren weniger Rezidive aufgetreten als mit Midostaurin (Rezidivrate 21,5 % vs. 35,9 %). Das mediane rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival, RFS) war in beiden Gruppen noch nicht erreicht, die HR für das RFS fiel bei 0,68 deutlich zugunsten des Gilteritinib-Arms aus (95 %-KI 0,54–0,88; p=0,003).
Erklärungsversuche
Um dem Grund für die abweichenden Ergebnisse von OS und RFS zu verstehen, führten die Studiengruppen eine Post-hoc-Analyse der Folgetherapien durch. Es zeigte sich, dass im Midostaurin-Arm 50 % der Patienten mit Rezidiv nachfolgend Gilteritinib erhalten hatten. Zudem war der Anteil derjenigen, die nach Rezidiv eine allogene HSCT erhalten hatten, im Midostaurin-Arm höher als im Gilteritinib-Arm (34 % vs. 22 %). Das Überleben nach Rezidiv war im Midostaurin-Arm mit hohem Anteil einer Folgetherapie mit Gilteritinib länger als im Gilteritinib-Arm, wo meist eine andere Therapie folgte.
Vergleich der Sicherheitsprofile
Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE) eines Grads ≥ 3 war in beiden Armen ähnlich hoch (96,9 % vs. 96,6 %). Schwere UE waren mit Gilteritinib etwas häufiger (68,2 % versus 59,4 %), vor allem Infektionen. Auch die 30- und 60-Tage-Mortalität war im Gilteritinib-Arm etwas höher als im Midostaurin-Arm (30-Tage-Mortalität 5,5 % vs. 3,1 %, 60-Tage-Mortalität 8,9 % vs. 6,0 %). Die Erholung der absoluten Neutrophilen-Zellzahl (absolute neutrophil count, ANC) und der Thrombozytenzahlen dauerte im Gilteritinib-Arm im ersten Zyklus länger als im Midostaurin-Arm. Im zweiten Induktionszyklus schwächte sich dieser Unterschied ab.
Weitere Analysen folgen
Die etwas enttäuschenden Ergebnisse der Studie sollen noch genauer analysiert werden. Subgruppenanalysen laufen und es soll beispielsweise auch die Assoziation von RFS und minimaler residueller Erkrankung (minimal residual disease, MRD) ausgewertet werden, kündigte Raaijmakers an.
Die Studie ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT04027309 registriert. Sie wurde von der Stiftung Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON), der Deutsch-Österreichischen Studiengruppe Akute Myeloische Leukämie (AMLSG) und Astellas Pharma finanziert.
