Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch heterogene, maligne Erkrankung des blutbildenden Systems. AML tritt bevorzugt bei Erwachsenen über 60 Jahren auf.
Akute myeloische Leukämie (AML): Übersicht
Die akute myeloische Leukämie, kurz AML, zählt zu den bösartigen Erkrankungen, genauer den Blutkrebserkrankungen. Sie betrifft das blutbildende System und dort die myeloische Zellreihe. Diese Zellen werden im Knochenmark gebildet. Definitionsgemäß liegt eine AML vor, wenn mehr als 20% der Zellen im Knochenmark myeloische Blasten sind.
80% aller Leukämien gehen auf die AML zurück. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 3,7 Menschen pro 100.000 Einwohner an AML. Im Alter ist die Inzidenz deutlich höher mit mehr als 100 Erkrankungen pro 100.000 Einwohnern und einem medianen Alter von 65 Jahren bei Diagnosestellung. Männer sind etwa mit 1,6 mal häufiger betroffen als Frauen. Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren sind seltener betroffen – nur etwa 4% aller Leukämien entfallen auf diese Altersklasse.
Die Ursachen einer AML sind vielfältig. Besonders Rauchen erhöht das Risiko, im Leben irgendwann an AML zu erkranken. Ebenso können Zytostatika wie Alkylanzien aber auch Topoisomerase II-Hemmer und Chromosomenaberationen in Chromosom 5, 7 und 11 Bande q23 sind häufige Ursachen. Aber auch radioaktive Strahlung, Benzolen, Tabak in anderen Formen als Rauchen, Mineralölprodukte, Farben, Äthylenoxyde, Herbizide und Pestizide können dazu beitragen, dass eine AML entsteht.
Im Knochenmark werden unterschiedliche Zellen des Blutes gebildet. In gesunden Menschen sind sie im Gleichgewicht und teilen und wachsen nach Bedarf. Es kann jedoch vorkommen, dass einzelne myeloische Zellen sich verändern und anfangen, sich massiv zu teilen und die anderen Zellen zu überwachsen. Besonders häufig kommt dies bei Zellen des hochproliferativen Progenitorpools vor zu denen CD34+/CD38+-Zellen gehören. Aber auch aus dem Stammzellpool mit CD34+/CD38--Zellen kann es zu pathologischen Proliferationen kommen. All diese Zellen verdrängen nach und nach das gesunde Knochenmark. Die Zellen, die dort eigentlich gebildet werden, hierzu zählen Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten, Erythrozyten und Thrombozyten, können nicht mehr in ausreichendem Maß gebildet werden. Es kommt zur sogenannten Depletion der gesunden Hämatopoese. In der Folge steigt das Blutungsrisiko durch die Thrombozytopenie, eine Anämie entsteht und die Infektanfälligkeit nimmt zu.
Der unkontrollierten Zellteilung zugrunde liegen zytogenetische Veränderungen kranker Zellen, sogenannte Aberrationen. Diese können Gentranslokationen oder -inversionen sein, aber auch numerische Veränderungen wie Trisomie 8, Monosomie 7 oder andere. Auch Mutationen können eine AML auslösen. Zumeist entsteht dadurch ein dominanter Hauptklon, der aber in etwa der Hälfte der Patienten durch einen weiteren Subklon begleitet wird, in Einzelfällen auch mehrere Subklone.
Die Symptome der AML werden bestimmt durch den zunehmenden Mangel an funktionsfähigen Zellen aus dem Knochenmark. Besonders die fortschreitende Anämie macht sich bemerkbar mit (chronischer) Müdigkeit, reduzierter Leistungsfähigkeit, Blässe, Schwäche und Abgeschlagenheit sowie Kurzatmigkeit (Dyspnoe) unter Belastung. Ebenso tritt häufig eine B-Symptomatik auf.
Die begleitende meist ausgeprägte und lang andauernde Neutropenie kann zu einer erhöhten Infektanfälligkeit mit vor allem bakteriellen Infektionen der Lunge, des Rachens und der Haut aber auch verstärkten Pilzerkrankungen (Mykosen) führen. Die ebenfalls auftretende Thrombozytopenie verursacht punktförmige Einblutungen (Petechien) in der Haut sowie etwas größere Haut- und Schleimhautblutungen (Ekchymosen), verstärkte oder länger anhaltende Menstruationsblutungen (Menorrhagien) und Nasenbluten (Epistaxis). Auch vermehrte oder verlängerte Blutungsneigungen können auftreten.
Bei etwa 60% der Patienten tritt eine Leukozytose auf – sie haben zu viele weiße Blutkörperchen (Leukozyten) im Blut. Überschreitet die Leukozytenzahl 100.000 Zellen pro μL, kann es zu einem Leukostase-Syndrom kommen. Dabei wird der Körper nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt (Hypoxie), neurologische Ausfälle und Verschattungen in der Lunge entstehen, es blutet intrazerebral und in die Retina ein, Thrombosen treten auf und ein Multiorganversagen droht. Tritt eine Leukostase auf, besteht ein akuter hämatologischer Notfall, der umgehend behandelt werden muss.
Weitere Symptome können sein – wenn auch seltener:
Am Anfang der Diagnostik steht klassischerweise die ausführliche Anamnese mit der körperlichen Untersuchung. Dabei sollte vor allem auf möglicherweise vergrößerte Lymphknoten, Leber oder Milz geachtet werden. Auch neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Erbrechen, Lethargie, Nackensteifigkeit oder Hirnnervenausfälle sollten abgefragt und untersucht werden. Ebenso können blaue Flecken (Hämatome), Petechien und eine erhöhte Blutungsneigung erste Hinweise geben.
Wird eine Leukämie vermutet, sollte zunächst ein Blutbild und ein Differentialblutbild angefordert werden. Dabei sollten folgende Laborwerte bzw. -konstellationen besonders begutachtet werden, um gegebenenfalls auch andere Differentialdiagnosen auszuschließen:
Ebenso sollten eine Durchflusszytometrie zur Immuntypisierung und ein Blutausstrich erfolgen. Mithilfe von letzterem können Blasten nachgewiesen werden. Als Blasten werden unreife Zellen bezeichnet, die fälschlicherweise aus dem Knochenmark ausgeschwemmt wurden. Auch der Hiatus leucaemicus (leukämische Lücke) kann so nachgewiesen werden. Dabei handelt es sich um eine typische Veränderung im Blut, die bei Patienten mit einer akuten Leukämie auftritt. Statt einer normalen Verteilung mit den verschiedenen Zwischenstufen der Zellentwicklung der Blutzellen (normalen Myelopoese) treten neben wenigen reifen neutrophilen Granulozyten vor allem viele unreife, blastäre Zellen auf. Promyelozyten, Myelozyten, Metamyelozyten und stabförmige Granulozyten sind kaum oder gar nicht nachweisbar. Charakteristisch für die AML sind ebenso Auer-Stäbchen im Blutausstrich.
Während die Blutuntersuchung Hinweise auf eine AML geben kann, wird die endgültige Diagnose erst mit einer Knochenmarksuntersuchung gestellt. Dies ist besonders wichtig, wenn Patienten zwar symptomatisch sind, aber ein unauffälliges Blutbild haben. Dafür sollte eine Knochenmarksbiopsie durchgeführt werden. Diese ist vor allem notwendig, wenn es bei einer Punktion zu einer Punctio sicca gekommen ist – einer Knochenmarkspunktion, bei der kein Knochenmark gewonnen werden konnte.
Eine AML gilt als sicher, wenn in der Histopathologie mehr als 20% Blasten gefunden werden konnten. Das Zellbild im Knochenmark ist dann überwiegend monomorph. Zusätzlich zur reinen Zelldiagnostik sollte eine Immunphänotypisierung erfolgen, um spezielle Oberflächenproteine nachzuweisen wie beispielsweise CD33 auf Blasten, CD4, CD56, CD123 und TCL1 zur Abklärung von Differenzialdiagnosen.
Ebenfalls zur Abklärung gehören eine Zytogenetik und eine Molekulargenetik zum Nachweis von häufigen Translokationen wie
oder dem Verlust von Chromosom 5q, 7q oder 17p oder der folgenden Mutationen:
Zusätzlich zur Diagnosestellung wird abgeklärt, welche Organe und Organsysteme von der Leukämie ebenfalls betroffen sind. Diese Untersuchungen richten sich nach den Symptomen bzw. möglicher Organbeteiligung. Hierfür kann ein Röntgen-Thorax/ CT-Thorax angefertigt werden, um zu untersuchen, ob das Mediastinum verbreitet ist. Dies würde auf eine Thymusinfiltration hinweisen. Eine fleckige Verschattung könnte eine Leukostase andeuten.
Mittels Abdomensonographie können zusätzlich eine Hepatosplenomegalie (Leber- und Milzvergrößerung) sowie vergrößerte Lymphknoten ausgeschlossen werden. Auch ein Herz-Echo sowie EKG und eine Lungenfunktion können indiziert sein.
Für den Therapieverlauf und die Therapieentscheidung entscheidend sind der Allgemeinzustand des Patienten und die Komorbiditäten. Mithilfe des ECOG/WHO-Scores kann beispielsweise überprüft werden, wie gut der Patient im Alltag zurechtkommt, alltägliche Dinge verrichten kann und seine physischen Fähigkeiten. Eine Alternative ist der Karnofsky Performance Status, der ebenfalls misst, wie der aktuelle Gesundheitszustand des Patienten ist. Mittels HCTI-CI Score können Komorbiditäten und einige Therapierisiken bestimmt werden.
Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter ausgeschlossen werden. Besteht eine klinische Relevanz, kann auch eine Genpanel-Sequenzierung in Auftrag gegeben werden und nahe Angehörige mittels HLA-Typisierung und CMV-Status untersucht werden, ob sie als mögliche Stammzellspender in Frage kämen.
Eingeteilt wird die AML meist gemäß der WHO-Klassifikation von 2016 anhand von zytogenetischen und molekulargenetischen Charakteristika. Unterschieden wird zwischen:
Die FAB-Klassifikation, früher viel in Gebrauch, wurde mittlerweile zugunsten der WHO-Klassifikation weitestgehend abgeschafft.
Durch die nicht eindeutige Symptomatik können andere Erkrankungen einer AML von der Symptomkonstellation her ähneln. Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind:
Die aktuellen Leitlinien (Stand Januar 2021) empfehlen, die Behandlung im Rahmen einer Therapiestudie und an einem hämatologisch-onkologischen Zentrum durchzuführen. Das ist in der Regel in AML-Studiengruppen und multizentrischen Studien möglich. Alternativ kann die Therapie mit einem gültigen Studienprotokoll in einem nicht angeschlossenen Zentrum durchgeführt werden.
Der Entscheidung für ein Therapieprotokoll vorangehen muss eine genetische Analyse im Rahmen der Diagnostik, um die Subgruppe der AML zu bestimmen. Liegt eine akute promyelozytäre Leukämie (APL) vor, schreibt der Therapiealgorithmus eine Sonderbehandlung vor. In dem Fall soll umgehend eine Therapie mit All-trans-Retinasäure (ATRA) begonnen werden und von einer APL-spezifischen zytostatischen Therapie gefolgt werden. Die aktuellen Therapien hierfür sind jeweils in der Onkopedia nachlesbar. Die anderen AML-Subtypen erhalten eine intensive kurativ intendierte Therapie bestehend aus einer Induktionstherapie und einer Postremissionstherapie.
Bei jeder Therapie sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, da gerade während der ersten Therapiewochen und -monate das Risiko für Komplikationen besonders hoch ist. Dazu zählen unter anderem eine adäquate Unterbringung in einem Ein- oder Zweibettzimmer, gute Schleimhautpflege, eine antimikrobielle Prophylaxe, eine besonders umfangreiche Hygiene, eine antimykotische Prophylaxe, mikrobiologische Überwachung, eine Konjunktivitisprophylaxe, gegebenenfalls eine Substitution von Blutbestandteilen, eine umfassende Patientenschulung sowie weitere Maßnahmen, da der Patient in dieser Zeit besonders gefährdet ist.
Das jeweilige Therapieschema hängt vom biologischen Alter der Patienten und der Familienplanung ab. Für die Induktionstherapie wird ein Standard aus einem 3+7 Schema mit drei Tagen unter Gabe eines Anthrazyklins/Anthracendions wie Daunorubicin, Idarubicin oder Mitoxantron und anschließend sieben Tagen mit Cytarabin. Einzelne Subtypen wie
benötigen ein alternatives Induktionsschema. Das jeweils spezifische aktuelle Subschema kann in den Leitlinien nachgelesen werden.
Ziel der Induktionstherapie ist die komplette Remission. Ist diese erreicht, schließt sich die Postremissionstherapie an, um einen schnellen Rückfall zu vermeiden.
Die Postremissionstherapie, auch Konsolidierungstherapie genannt, richtet sich nach dem Risikoprofil der Patienten. Sie kann entweder durch hochdosiertes Cytarabin erfolgen oder durch eine allogene Blutstammzelltransplantation. Welche Therapie jeweils gewählt wird, richtet sich nach dem Risikoprofil der Patienten und der Subgruppe, zu der ihre jeweilige AML gehört: Patienten mit einem niedrigen Risikoprofil werden meist in mehreren Zyklen mit Cytarabin behandelt. Dazu gehören beispielsweise meist Patienten mit CD33-positiver Core-Binding-Factor-AML (CBF-AML) und Patienten mit CD33-positiver NPM1-Mutation bei FLT3wt. Ihr Rezidivrisiko ist mit 20-40% vergleichsweise niedrig. Zu den Hochrisikopatienten gehören beispielsweise Patienten mit AML-MRC und Patienten mit therapieassoziierter AML (tAML). Sie profitieren im Gegensatz dazu eher von einer allogenen Stammzelltransplantation. Die spezifischen Therapieprogramme werden regelmäßig aktualisiert. Deshalb wird an dieser Stelle auf Kapitel 6.1.1.1.2 der Leitlinien zur AML verwiesen (Stand: Januar 2021).
Einen Sonderfall stellt die Gruppe der Patienten mit einem biologischen Alter von über 65 Jahren dar. Sind sie abgesehen von der AML fit und weisen keine oder nur wenige Komorbiditäten auf, sollte eine Therapieentscheidung in Abwägung der Chancen und Risiken sowie Abschätzung der individuellen Wahrscheinlichkeit, dass eine komplette Remission erreicht werden kann, getroffen werden. Hierbei kann zum Beispiel das Multistage Prediction Tool helfen, dass einen Therapieerfolg oder -misserfolg (Outcome) mit und ohne allogener Stammzelltransplantation vergleicht. Für Therapieentscheidungen und Behandlungsstrategien sollten diese Patienten an ein erfahrenes Therapiezentrum angeschlossen werden, um die bestmögliche Behandlung zu finden und Komplikationen einer intensiven Therapie mit dem möglichen Nutzen effektiv abwägen zu können.
In manchen Fällen kann hier auch eine Therapie sinnvoll sein, die nicht auf eine Heilung angelegt ist, sondern lebensverlängernd und lebensqualitätssichernd. Hier eignet sich eine rein symptomatische Gabe von Hydroxyurea, um die Leukozytenzahl zu senken. Auch (HMA) 5-Azacitidin und Decitabin können beispielsweise eingesetzt werden - hier kann es teilweise jedoch deutlich länger dauern, bis die gewünschte Wirkung eintritt. Die jeweilige Therapie hängt von der Ursache ab, warum ein Patient keine intensive Therapie erhalten kann. Auch hier soll für den exakten Therapiealgorithmus auf die Leitlinien Kapitel 6.1.1.3 verwiesen werden (Stand: Januar 2021).
Wie gut sich eine AML therapieren lässt, hängt von einigen Faktoren ab. Besonders das Alter und die zugrundeliegenden molekularen und zytogenetischen Veränderungen beeinflussen, welche Therapie überhaupt eingesetzt werden kann und wie gut der Patient wahrscheinlich auf die Therapie ansprechen wird. Je jünger die Patienten, um so besser sind die Erfolgsaussichten. Besonders Patienten mit einem biologischen Alter über 75 Jahre und mit Komorbiditäten profitieren häufig nicht mehr von einer intensiven Therapie. Dadurch sind die Erfolgsaussichten reduziert. Über alle Altersklassen gemittelt erreicht mindestens ein Drittel aller Patienten das 10-Jahres-Überleben. Bei Patienten unter 30 Jahren erreichen sogar 60% das 5-Jahresüberleben, in der Gruppe der 45- bis 54-Jährigen 43%, bei den 55- bis 64-Jährigen nur noch 23% und die über 65-Jährigen noch einmal deutlich seltener.
Das jeweilige Risiko wird gemäß dem European LeukemiaNet (ELN) in drei Klassen eingeteilt mit einer günstigen, einer intermediären und einer ungünstigen Risikogruppe. Zu welcher Gruppe ein Patient gehört, hängt von den jeweils festgestellten Aberrationen ab. Werden bei Erstdiagnose hohe LDH-Werte und eine hohe Leukozytenzahl festgestellt, ist die Prognose häufig ebenfalls ungünstiger im Vergleich zu anderen Patienten. Ausgenommen ist die APL. Lassen sich die initialen Komplikationen, meist entstanden durch Gerinnungsentgleisungen, gut therapieren, liegt das Langzeit-Überleben bei mehr als 80%.
Innerhalb der ersten zwei Jahre ist das Rückfallrisiko bei AML am höchsten und sinkt danach ab. Kommt es zu einem Rückfall, und damit einer Rezidivausbildung, verschlechtert sich die Prognose deutlich. Auch zum Teil lebensbedrohliche Therapiekomplikationen in den ersten Therapiemonaten können die Prognose substantiell verschlechtern. Deshalb sind regelmäßige Verlaufskontrollen und Nachsorgen notwendig. In den ersten zwei Jahren werden aufgrund der hohen Rückfallgefahr Blutbildkontrollen alle ein bis drei Monate empfohlen. Danach sollten die Kontrollintervalle für die nächsten drei bis fünf Jahre auf einmal pro Quartal oder Halbjahr ausgeweitet werden. Ist das Blutbild in einer Kontrolle auffällig, sollte nicht zugewartet werden, sondern eine Knochenmarkskontrolle in einem Zentrum oder einer erfahrenen Klinik erfolgen.
Der genaue Entstehungsmechanismus einer akuten myeloischen Leukämie ist bei vielen Patienten unbekannt. Das Risiko für eine AML kann jedoch verhindert werden, indem auslösende Faktoren gemieden werden. Dazu zählen radioaktive Strahlung, Tabak und Rauchen, Mineralölprodukte, Farben, Äthylenoxyden, Herbizide, Pestizide, Benzolen und verschiedene Zytostatika.
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