Der XPO1-Inhibitor Selinexor ist bislang nur zur Behandlung des multiplen Myeloms nach mindestens einer vorherigen Therapie zugelassen. Das könnte sich mit den Ergebnissen der Phase-III-Studie SENTRY möglicherweise ändern.
Wie Professorin Dr. Claire Harrison vom Guy’s and St. Thomas NHS Foundation Trust in London berichtete, führte die Kombination von Selinexor mit dem Inhibitor der Januskinase (JAK) Ruxolitinib im Vergleich zum Standard einer Ruxolitinib-Monotherapie bei nicht mit einem JAK-Inhibitor vorbehandelten Patienten mit Myelofibrose zu einem besseren Milzansprechen und einer deutlicheren Reduktion der Variantenallelfrequenz (VAF) relevanter Mutationen.
Design der SENTRY-Studie
Die Phase-III-Studie SENTRY schloss sowohl Patienten mit primärer Myelofibrose als auch solche mit Myelofibrose nach Essentieller Thrombozythämie oder Polycythämia vera ein. Teilnehmer mussten ein Milzvolumen von mindestens 450 cm³ und ein intermediäres oder hohes Risiko nach DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) aufweisen. Der mittlere Symptomscore nach dem Instrument MPN-SAF (MyeloProliferative Neoplasm Symptom Assessment Form) musste bei Studieneinschluss mindestens bei einem Wert von 5 oder der Gesamtsymptomscore (total symptom score, TSS) des MPN-SAF bei mindestens 12 liegen. Einschlusskriterium war außerdem eine Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/µl.
Im Verhältnis 2:1 randomisiert erhielten die Teilnehmer entweder Selinexor (60 mg per os einmal wöchentlich, n=235) oder Placebo (n=118) zusätzlich zu Ruxolitinib per os zweimal täglich. In den ersten beiden 28-tätigen Zyklen war aufgrund des bekannten Nebenwirkungsprofils von Selinexor eine duale antiemetische Prophylaxe vorgeschrieben. Koprimäre Endpunkte der Studie waren das Milzansprechen (mindestens 35 %iger Rückgang des Milzvolumens, SVR35) in Woche 24 und die absolute Veränderung des TSS vom Studieneinschluss bis Woche 24.
SVR35 wurde häufiger erreicht
Die mediane Beobachtungsdauer der von Harrison vorgestellten Analyse betrug in beiden Armen gut 11 Monate. In Woche 24 hatten 49,8 % der Patienten im Selinexor-Ruxolitinib-Arm eine SVR35 erreicht, im Placebo-Ruxolitinib-Arm 28,0 %. Die Differenz von 21,8 % entsprach einer etwa 2,5-fach höheren Wahrscheinlichkeit für ein Milzansprechen bei Kombination von Selinexor mit Ruxolitinib (Odds Ratio [OR] 2,58; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 1,60–4,17; p<0,0001).
Die Kontrollgruppe hatte erwartbar abgeschlossen, erläuterte Harrison: Die SVR35 entsprach in etwa dem, was in der Zulassungsstudie COMFORT-2 mit Ruxolitinib erreicht worden war. Ein ausgeprägter SVR35-Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war bereits in Woche 12 zu beobachten (49,4 % vs. 20,3 %) und hielt über Woche 24 hinaus an. Auch Patienten, bei denen die Dosis von Ruxolitinib reduziert wurde, zeigten mit Selinexor ein deutlich besseres SVR35-Ansprechen als mit Placebo-Ruxolitinib. Der TSS besserte sich dagegen in beiden Gruppen in gleicher Weise deutlich von der Eingangsuntersuchung bis Woche 24. In der Selinexor-Ruxolitinib-Gruppe nahm der TSS um 9,9 Punkte ab, in der Placebo-Ruxolitinib-Gruppe um 10,9 Punkte.
Besseres Gesamtüberleben
Die noch vorläufige Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) deutet auf einen Vorteil für die Selinexor-Ruxolitinib-Kombination hin. Bislang verstarben in dieser Gruppe elf von 235 Patienten (4,7 %), in der Placebo-Ruxolitinib-Gruppe zwölf von 118 Patienten (10,2 %). Das ergibt statistisch eine Reduktion des Sterberisikos um 57 % (Hazard Ratio [HR] 0,43; 95 %-KI 0,19–1,00; p=0,02). Das SVR35-Ansprechen scheint mit dem OS assoziiert zu sein. Eine Landmark-Analyse in Woche 72 zeigte, dass 98 % der Patienten mit SVR35-Ansprechen noch lebten, während die Überlebensrate bei denjenigen ohne SVR35 bei 88 % lag.
Allelfrequenz von Genvarianten häufiger vermindert
Die Analyse der Treibermutationen der Gene JAK2, CALR und MPL belegte mit Selinexor-Ruxolitinib häufiger eine mindestens 20 %ige Reduktion der VAF als mit Placebo-Ruxolitinib (32,0 % vs. 23,9 %). Patienten mit einer so deutlichen Reduktion der nachweisbaren Treibermutationen hatten mehr als dreimal so häufig auch ein gutes Milzansprechen (SVR35) erreicht, berichtete Harrison. Außerdem wurde die Zahl zirkulierender Blasten bei Therapie mit Selinexor plus Ruxolitinib deutlicher reduziert.
Toxizität
Bei Therapie mit Selinexor zusätzlich zu Ruxolitinib traten häufiger unerwünschte Ereignisse (UE) eines Grads ≥ 3 auf als mit Placebo plus Ruxolitinib (70,1 % vs. 50,0 %), die Rate schwerer UE war ähnlich (26,9 % vs. 24,1 %). Im Kombinationsarm waren insbesondere Thrombozytopenien, Neutropenien, Nausea und Fatigue häufiger. Insgesamt bezeichnete Harrison die Toxizität der Kombination von Selinexor und Ruxolitinib als beherrschbar. Sie entspräche dem, was von den Wirkstoffen bekannt sei.
Die anlässlich des EHA 2026 vorgestellten Ergebnisse der Studie SENTRY wurden zur Publikation angenommen und sind in Manuskriptform bereits abrufbar. Die Studie ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT04562389 registriert. Sie wurde von Karyopharm Therapeutics finanziert.
