Hämophilie B

Definition

Die Hämophilie B ist eine hereditäre Koagulopathie, dem ein Mangel oder Funktionsverlust an Faktor-IX (Christmas-Faktor), zugrunde liegt.

Epidemiologie

Die Hämophilie B ist deutlich seltener als die Hämophilie A und macht als zweithäufigste Hämophilie circa 15-20% aller Hämophilie-Patienten aus. Durch den X-chromosomalen Erbgang sind fast ausschließlich männliche Patienten betroffen. In Deutschland sind etwa 1 von 25.000 bis 30.000 Männern betroffen. 2018 waren im Deutschen Hämophilie Register 785 Betroffene mit Hämophilie B erfasst, davon 403 mit schwerer Symptomatik.

Ursachen

Hämophilie B wird durch einen Defekt im F9-Gen verursacht, was zu einer unzureichenden Produktion von Faktor-IX führt. Der genetische Defekt kann durch X-chromosomale Vererbung oder durch de-novo-Mutation auftreten. Dabei handelt es sich überwiegend um Missense-Mutationen. Faktor-IX wird von Hepatozyten gebildet und ist im Rahmen der Gerinnungskaskade an der Aktivierung von Faktor-X beteiligt. Ein Mangel führt zu einer nicht adäquaten Bildung von Thrombin.

Obwohl die Erkrankung hauptsächlich männliche Patienten betrifft, können Trägerinnen der Mutation Symptome entwickeln, wenn sie zwei mutierte Allele erben oder das gesunde X-Chromosom inaktiviert wird (Lyonisation). Heterozygote Frauen mit der F9-Genmutation können unterschiedliche Faktor-IX Aktivitäten aufweisen. Aktivitäten von 50% oder mehr des Normalwerts sind in der Regel asymptomatisch.

Eine seltene Form der Hämophilie B ist die Hämophilie B Leyden. Sie entsteht durch eine Mutation in der Promotorregion, welche die Transkription des F9-Gens beeinträchtigt. Aufgrund der Androgen-Sensitivität des Promotors kann mit der Pubertät eine Normalisierung der Faktor-IX-Aktivität erreicht werden.

Symptome

Die klinische Symptomatik variiert in ihrer Schwere und wird durch den Mangel an Faktor-IX beeinflusst. Anhand der vorhandenen Restaktivität des Gerinnungsfaktors wird unterschieden in:

• Schwere Hämophilie: < 1 IU/dL
• Moderate Hämophilie: 1-5 IU/dL
• Leichte Hämophilie: 6-40 IU/dL

Bei der schweren Hämophilie B treten Blutungen spontan auf und manifestieren sich bereits im frühen Lebensalter. Während der Neugeborenen- und Säuglingszeit können Symptome z. B. nach intramuskulären Impfungen, Zirkumzisionen, Mundverletzungen oder den ersten Geh- und Krabbelversuchen auffallen. Bei der schweren Hämophilie kommt es unbehandelt im Durchschnitt zu 25-50 Blutungsereignissen pro Jahr. Bei moderater Hämophilie kommt es zu 5-10 Blutungen pro Jahr, wobei 25% der Betroffenen unter rezidivierenden Gelenkblutungen leiden. Die Hämophilie mit leichter Symptomschwere geht durchschnittlich mit 1-2 Blutungen im Jahr einher und ist meist eine Zufallsdiagnose. Symptome treten häufig erst im Erwachsenenalter nach erheblichem Trauma oder chirurgischen Eingriffen auf, während spontane Blutungen sehr selten sind.

Die Symptome ähneln denen der Hämophile A. Darunter zählen:

• Neigung zu Hämatombildung
• großflächige Blutungen
• Gelenkeinblutungen, insbesondere Ellenbogen-, Knie- und Sprunggelenk
• Einblutungen in Muskeln und Weichteile
• Schleimhautblutungen (insbesondere in der Mundschleimhaut nach zahnärztlichen Eingriffen)
• Nachblutungen bei invasiven Eingriffen z. B. Operationen, zahnärztlichen Eingriffen, Blutentnahme

Mögliche Komplikationen sind lebensbedrohliche Blutungen. Dazu gehören:

• Intrakranielle Blutungen
• Organblutungen
• atemwegsverlegende Blutungen
• Blutungen in Kompartimente, ggf. mit Folge eines Kompartmentsyndroms

Komplikationen

Mögliche Komplikationen sind lebensbedrohliche Blutungen. Dazu gehören:

• Intrakranielle Blutungen
• Organblutungen
• atemwegsverlegende Blutungen
• Blutungen in Kompartimente, ggf. mit Folge eines Kompartmentsyndroms

Bei Neugeborenen kann sich eine intrakranielle Blutung als Krampfanfall, Hypotonie, fokale Schwäche, Apnoe oder Trinkschwäche zeigen.

Rezidivierende Einblutungen in Gelenke führen langfristig zu Entzündung und Destruktion von Knochen und Knorpel. Dies kann im Verlauf zur Hämophilie-assoziierten Arthropathie mit irreversiblen funktionellen Einschränkungen führen. Dabei sind die krafttragenden Knie- und Sprunggelenke häufiger betroffen als das Ellenbogengelenk.

Diagnostik

Bei Verdacht auf eine Hämophilie sollte eine gründliche Familienanamnese erhoben werden und eine Charakterisierung der Blutungsereignisse hinsichtlich Typ und Lokalisation erfolgen. Anschließend sollte eine Gerinnungstestung durchgeführt werden. Typisch ist eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), bei unveränderter Prothrombinzeit (PT) und Thrombozytenzahl.

Bei auffälligen Werten ist ein Mischtest indiziert, bei dem die aPTT in einer Mischung aus Normalplasma und Patientenplasma gemessen wird. Eine verlängerte aPTT im Mischtest spricht für eine Hemmkörper-Hämophilie durch inhibitorische Autoantikörper gegen Faktor-IX. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch eine Aktivitätsbestimmung des Faktor-IX. Faktor-IX-Aktivitätslevel von <40% bestätigen die Diagnose der Hämophilie B. Bei moderaten und schweren Fällen sollte zudem eine genetische Testung in Betracht gezogen werden, um mögliche Trägerinnen in der Familie zu identifizieren und das Risiko einer Hemmkörper-Entwicklung einzuschätzen.

Differentialdiagnosen

Beispiele für Erkrankungen mit teilweise ähnlicher Blutungssymptomatik sind im Folgenden aufgeführt:

• Faktormangel-Erkrankungen: Hämophilie A (Faktor-VIII), Hämophilie C (Faktor-XI)
• Von-Willebrand-Faktor-Mangel
• Disseminierte intravasale Koagulopathie
• Vitamin-K-Mangel
• Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytenstörungen

Therapie

Allgemeine Maßnahmen

Auf die Einnahme von NSARs und Antikoagulantien sollte nach Möglichkeit verzichtet werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, empfiehlt die World Federation of Hemophilia in ihrer Leitlinie aufgrund der unklaren Datenlage eine vorsichtige und individuelle Therapieplanung unter Berücksichtigung des Blutungs- und Thromboserisikos.

Substitutionstherapie

Bei der intravenösen Substitutionstherapie wird der fehlende Faktor-IX gezielt ersetzt. Das Hauptziel ist die Verbesserung der Lebensqualität durch Minimierung der Blutungsereignisse und deren Komplikationen wie z. B. der Entwicklung von Hämophilie-assoziierter Arthropathie. Hierfür steht eine Reihe von gentechnisch rekombinant hergestellten Faktorenpräparaten zur Verfügung, die sich in ihren Halbwertszeiten unterscheiden. Aus Spenderplasma gewonnene Faktorenderivate werden heute aufgrund des Infektionsrisikos kaum noch verwendet.

Bei der schweren Hämophilie B sollte eine kontinuierliche Substitutionstherapie als Prophylaxe erfolgen. Der frühe Therapiebeginn, optimalerweise vor dem dritten Lebensjahr, ist für die Prognose entscheidend. Die Substitutionstherapie bei akutem Bedarf, d. h. erst bei Eintritt von Blutungsereignissen, wird heute nicht mehr empfohlen, weil sie die Blutungsanzahl und deren Spätfolgen nur unzureichend reduziert. Die angestrebte Mindestkonzentration des Faktors beträgt 1-3 IU/dL, was einer Aktivität von 1% entspricht, und sollte nach individuellem Bedarf und klinischem Ansprechen adaptiert werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hämophilie ohne vorherige Blutungsereignisse kann eine intermittierende Therapie erwogen werden, bei der die Prophylaxe individuell an die körperlichen und sportlichen Anforderungen angepasst wird.

Eine wichtige Komplikation der Faktor-IX-Ersatztherapie, ist die Bildung von inhibitorischen IgG-Antikörpern (Hemmkörper). Dies betrifft bis zu 5% der Patienten mit schwerer Hämophilie B und kann die Wirksamkeit der Therapie herabsetzen und zudem das Risiko für allergische Reaktionen gegen Faktorenpräparate erhöhen. Bei Patienten mit Hemmkörpern mit weiterhin gutem Ansprechen auf die Substitutionstherapie und ohne allergische Reaktion kann die Therapie in höherer Dosis fortgesetzt werden. Bei allergischer Reaktion stellen rekombinantes aktiviertes Faktor-VIIa oder die Plasmapherese therapeutische Alternativen dar.

Zusätzliche Einschränkungen bestehen in der kurzen Halbwertszeit der Faktorenpräparate, der Notwendigkeit wiederholter venöser Zugänge und den hohen Kosten.

Therapie akuter Blutungen

Die Substitutionstherapie mit Faktor-IX bleibt die Hauptmaßnahme für Patienten mit Hämophilie B. Die Dosis ist abhängig von der Schwere der Blutung.

Gentherapie

Im Jahr 2022 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Etranacogene dezaparovovec zugelassen. Der Adeno-assoziierter Virus 5 (AAV5)-Vektor enthält eine F9-Gen-Variante mit Missense-Mutation, dessen Produkt eine 4- bis 40-fach höhere Aktivität als der Wildtyp-Faktor-IX aufweist. Bisherige Studien zeigen eine wirksame Reduktion der Blutungen nach einmaliger Gabe von Etranacogene dezaparovovec, die länger als 5 Jahre anhält.

Hinweise

Die aktuelle Datenlage zeigt keine Überlegenheit eines Kaiserschnitts gegenüber der vaginalen Entbindung eines Kindes mit bestätigter Hämophilie B. Um Komplikationen zu vermeiden, sollte eine Verzögerung der Entbindung sowie die Verwendung von Zangen oder einer Vakuumglocke vermieden werden, da sie das Risiko einer intrakraniellen Blutung und eines Kephalhämatoms erhöhen.