Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bzw. Antiphlogistika bilden eine heterogene Gruppe schmerzlindernder und entzündungshemmender Substanzen, die sich nicht von Steroiden ableiten, und die über eine COX-vermittelte Hemmung der Prostaglandinsynthese wirken. Viele der NSAR sind auch Analgetika und Antipyretika.
Haupteinsatzgebiete der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) sind Fiebersenkung, Entzündungshemmung und Schmerzlinderung. Die antipyretisch-antiphlogistisch wirkenden NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen) werden, in großem Umfang auch in der Selbstmedikation, häufig zur Fiebersenkung und Schmerzlinderung eingesetzt. In höheren Dosen finden sie vor allem bei der Behandlung akuter und chronisch entzündlicher/rheumatischer Erkrankungen ihre Anwendung. Andere Substanzen (z. B. Indometacin, Meloxicam sowie die sogenannten Coxibe) sind vorwiegend zur Therapie von entzündlichen Krankheiten wie z. B. rheumatische Erkrankungen, Gicht, Arthritis und Arthrosen vorgesehen. NSAR werden auch zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingesetzt.
Eine Sonderstellung nimmt Acetylsalicylsäure ein. Diese wird aufgrund ihrer thrombozyten-aggregationshemmenden Wirkung in niedrigen Dosierungen auch zur Prävention von Myokardinfarkten, ischämischen Schlaganfällen und bei peripherer Verschlusskrankheit eingesetzt.
Für eine antiphlogistische Wirkung der Acetylsalicylsäure bedarf es wesentlich höherer Plasmakonzentrationen (Tagesdosen bis 5 g/Tag). Aufgrund des hohen Nebenwirkungsrisikos wird sie daher in dieser Indikation kaum eingesetzt.
Wirkmechanismus
Analgetische, antiphlogistische und unerwünschte Wirkungen beruhen auf einer Hemmung der Cyclooxygenase (COX)-Enzyme und folglich einer verminderten Produktion von Prostaglandinen und Thromboxanen. Die antientzündliche Wirkung beruht vorwiegend auf einer COX-2-vermittelten Hemmung der inflammatorischen Prostaglandine. Andere, meist unerwünschte Wirkungen wie die Verlängerung der Blutungszeit und die Magenschleimhautschädigung, sind durch die Hemmung der COX-1 bedingt.
Untergruppen
Eine Untergruppe der NSAR sind die sauren antipyretisch-antiphlogistischen Analgetika, zu denen Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen gehören. Sie sind durch den schwach sauren Charakter und eine hohe Eiweißbindung gekennzeichnet. Im Gegensatz zu den nicht antiphlogistisch wirkenden nichtsauren antipyretischen Analgetika (z. B. Paracetamol) gelangen sie an Plasmaproteine gebunden gut in das Interstitium von entzündetem Gewebe, wo der pH-Wert niedriger ist als normal.
COX-Selektivität
Viele NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Naproxen) hemmen unspezifisch sowohl die COX-1- als auch die COX-2-Isoform. Andere NSAR dagegen (z. B. Celecoxib und Etoricoxib) hemmen mit mehr oder weniger hoher Selektivität die COX-2. Bei diesen Substanzen ist die magenschleimhautschädigende Wirkung weniger stark ausgeprägt als bei den nichtselektiven NSAR.
Die einzelnen Wirkstoffe unterscheiden sich nicht nur in ihrer Selektivität für die verschiedenen COX-Isoformen sondern zum Teil auch in ihrem zugrundeliegenden Mechanismus der COX-Hemmung. So ist Acetylsalicylsäure der einzige irreversible COX-Inhibitor, der klinisch verwendet wird. In niedrigen Dosierungen hemmt sie bevorzugt COX-1 und blockiert dadurch auch irreversibel die TXA2-Biosynthese in den Thrombozyten. Eine Hemmung der Thrombozytenaggregation ist die Folge. Deshalb wird Acetylsalicylsäure auch häufig zur Prävention von Myokardinfarkten, ischämischen Schlaganfällen und bei der peripheren Verschlusskrankheit eingesetzt.
Andere saure antipyretisch-antiphlogistische Analgetika (Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen) sind dagegen kompetitiv reversible COX-Inhibitoren. Während sie in niedrigen Dosen überwiegend analgetisch wirken, werden sie in höheren Dosen auch als Antiphlogistika eingesetzt. Nahe verwandte antiphlogistisch/antirheumatisch wirkende Substanzen wie Indometacin und Meloxicam hemmen ebenfalls mehr oder weniger unselektiv COX-1 und COX-2.
Nebenwirkungen
Typische Nebenwirkungen der Vertreter dieser Gruppe sind:
Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Sodbrennen, Erbrechen
Magenschleimhautschädigungen und -blutungen
Magen- und Darmulzera
Verlängerung der Blutungszeit durch Hemmung der Thromozytenaggregation (Acetylsalicylsäure)
Überempfindlichkeitsreaktionen (besonders bei Atopikern z. B. „Aspirin-Asthma“)
Ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ist für mehrere selektive COX-2-Inhibitoren beschrieben worden. Einige dieser Wirkstoffe wurden deshalb kurz nach Einführung wieder vom Markt genommen (z. B. Rofecoxib und Valdecoxib). Lumiracoxib wurde wegen erhöhter Hepatotoxizität vom Markt genommen.
Wechselwirkungen
Bei der gleichzeitigen Gabe von klassischen NSAR und anderen Wirkstoffen kommt es zu zahlreichen Wechselwirkungen:
Glukokortikoide und NSAR: starke Erhöhung des Risikos für gastrointestinale Komplikationen
Bei gleichzeitiger Gabe von NSAR und Thrombozytenaggregationshemmern und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern ist das Risiko gastrointestinaler Blutungen erhöht.
Orale Antidiabetika: der blutzuckersenkende Effekt wird gesteigert.
Saluretika: der diuretische Effekt wird abgeschwächt.
Cumarin-Derivate und andere Antikoagulanzien: die gerinnungshemmende Wirkung wird verstärkt.
Antihypertonika, besonders ACE-Hemmer: die blutdrucksenkende Wirkung wird verringert.
Weitere Wechselwirkungen sind der Fachinformation der jeweiligen Präparate zu entnehmen.
Kontraindikationen
In folgenden Fällen ist die Therapie mit NSAR kontraindiziert:
Letztes Trimenon der Schwangerschaft
Bestehende Ulzera
Für die einzelnen Vertreter der Gruppe der NSAR können spezielle Kontraindikationen vorliegen. So ist Acetylsalicylsäure beispielsweise bei Kindern mit Virusinfektionen aufgrund der Gefahr eines Reye-Syndroms kontraindiziert und Diclofenac ist kontraindiziert bei Patienten mit bestehender Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien II-IV), ischämischer Herzerkrankung, zerebrovaskulärer Erkrankung und peripherer Arterienerkrankung. Weitere Kontraindikationen sind den jeweiligen Fachinformationen der jeweiligen Präparate zu entnehmen.
Wirkstoffe
Aufgrund der hohen Anzahl nichtsteroidaler Antiphlogistika/Antirheumatika sind an dieser Stelle nur einige Vertreter aufgeführt:
Acetylsalicylsäure (wird jedoch in dieser Indikation kaum eingesetzt, da für eine antiphlogistische Wirkung sehr hohe Dosen bis 5g/Tag erforderlich sind und damit ein hohes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht)
