Polycythaemia vera

Definition

Bei der Polycythaemia vera (PV), die auch als Vaquez-Osler-Krankheit bekannt ist, handelt es sich um eine seltene hämatologische Störung, die durch eine unkontrollierte Proliferation von erythropoietischen, granulozytären und megakaryozytären Linien innerhalb des Knochenmarks definiert ist. Sie zählt zu den BCR ABL-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und ist eine von vier MPN-Erkrankungen, bei denen oft eine JAK2-Mutation vorliegt. Neben der Polycythaemia vera umfasst diese Gruppe die essenzielle Thrombozythämie, die primäre Myelofibrose und die chronische myeloische Leukämie.

Im Gegensatz zu reaktiven Erythrozytosen, die als Antwort auf externe Stimuli wie Hypoxie oder Erythropoietinproduktion auftreten, liegt der PV eine intrinsische, klonale Stammzellstörung zugrunde.

Epidemiologie

Die PV ist die häufigste Form der JAK2-assoziierten MPNs, zählt aber insgesamt zu den seltenen Erkrankungen.

In der aktuellen Ausgabe der Onkopedia-Leitlinien aus dem Jahr 2023 wird die Inzidenzrate der der PV in den Vereinigten Staaten mit etwa 1,57 Neuerkrankungen pro 100.000 Personenjahren angegeben. Diese Inzidenzrate liegt im Bereich der Schätzungen für Europa, die von etwa 2 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr ausgehen.

Zur Prävalenz gibt es keine verlässlichen Daten. PV kann in allen Bevölkerungsgruppen und in jedem Alter auftreten, einschließlich bei Kindern und Jugendlichen, wobei hier die jährliche Inzidenz auf unter 0,2 pro 100.000 Personen geschätzt wird.

Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei rund 60 Jahren, wobei 10% der Patienten unter 40 Jahre alt sind. Die Häufigkeit der Erkrankung steigt mit zunehmendem Alter deutlich an. Die Inzidenz von PV ist bei Männern gleich oder geringfügig höher als bei Frauen [4].

Die PV ist nach dem derzeitigen Wissensstand nicht vererbbar.

Ursachen

Die PV ist eine erworbene Erkrankung, die ihren Ursprung in den Stammzellen des hämatopoetischen Systems hat. Die Ursachen von PV sind bislang ungeklärt. Bei ungefähr 95% der Patienten mit PV können Mutationen im JAK2-Gen festgestellt werden. Ungefähr 97% der PV-Fälle sind mit der JAK2V617F-Mutation im Exon 14 assoziiert, während rund 3% andere JAK2-Mutationen, beispielsweise im Exon 12, aufweisen.

Mehr als die Hälfte der Patienten trägt neben JAK2 auch andere DNA-Sequenzvarianten oder Mutationen, wobei TET2 (18%) und ASXL1 (15%) am häufigsten vorkommen.

Es wird vermutet, dass die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und bestimmten Toxinen, wie Benzol, das Risiko für die Entwicklung einer PV erhöhen kann. Jedoch haben die meisten Patienten mit PV keine nachweisbaren Hinweise auf eine solche Exposition.

Pathogenese

Die Mutationen bewirken eine ligandenunabhängige Aktivierung der JAK2-Kinase, die zu einer konstitutiven Aktivierung des JAK-STAT-Signaltransduktionsweges führt. Diese biochemische Veränderung induziert eine unkontrollierte klonale Proliferation hämatopoetischer Zellen.

In der Erythropoese resultiert diese Mutation in einer autonomen, Erythropoietin (EPO)-unabhängigen Proliferation der Erythrozytenvorläuferzellen. Dies führt zu einer erhöhten Produktion von Erythrozyten, die sich klinisch als Erythrozytose manifestiert. Als Reaktion darauf reduziert der Körper die Produktion von EPO, was diagnostisch relevant ist. Durch die Erythrozytose steigen Hämatokrit und Hämoglobinspiegel und schließlich die Blutviskosität, wodurch sich das Risiko für thromboembolische Komplikationen erhöht.

Parallel dazu beeinflusst die JAK2-Mutation auch die Megakaryozyten und Granulozyten, wobei es zu einer verstärkten Proliferation dieser Zelllinien und damit zu Thrombozytose und Leukoztose kommt. Die überproduzierten Thrombozyten weisen oft eine funktionelle Beeinträchtigung auf, was paradoxerweise zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, trotz der erhöhten Thrombozytenzahl.

Symptome

Der natürliche Krankheitsverlauf umfasst zwei klinische Stadien:

Chronische Phase

Die PV zeichnet sich in ihrer chronischen Phase, die bis zu 20 Jahre andauern kann, durch eine gesteigerte Myeloproliferation aller drei Zellreihen aus. Dabei prägt die Proliferation der Erythropoese das klinische Bild, jedoch sind  die Patienten oft zunächst asymptomatisch.

• (Aquagener) Pruritus: Bei bis zu 70% der Fälle zeigt sich ein Pruritus, insbesondere ausgelöst durch Kontakt mit Wasser, Schwitzen oder Reibung. Die Symptome - neben dem Jucken häufig Kribbeln, Stechen oder Brennen - entwickeln sich bei den meisten Patienten innerhalb von weniger als 10 Minuten nach Wasserkontakt.
• Arterieller Hypertonus
• Erythromelalgie: Dieser brennender Schmerz in Füßen oder Händen, begleitet von Rötung, Blässe oder Zyanose, trotz tastbarer Pulse wird bei etwa 29% der Patienten mit PV beobachtet.
• Thromboembolische Komplikationen: Bei einem Hämatokritwert von über 60% erhöht sich das Risiko für verschiedene thromboembolische Ereignisse, darunter Myokardinfarkte, Verschlüsse der retinalen Arterien und Venen, Portalvenenthrombosen, das Budd-Chiari-Syndrom sowie Sinusvenenthrombosen. Diese Komplikationen treten bei ungefähr 40% der Patienten im Krankheitsverlauf auf.
• Mikrozirkulationsstörungen: Durch die erhöhte Blutviskosität bedingte Mikrozirkulationsstörungen können Symptome einer zerebralen Minderperfusion hervorrufen, die sich in Form von Kopfschmerzen, Schwindel, vorübergehenden Sehstörungen, Tinnitus, Schlaganfällen und einer reduzierten kognitiven Leistungsfähigkeit äußern können.

Spätphase

Die als „spent phase“ bekannte progressive, panzytopenische Spätphase der PV kann sich im Anschluss an die chronische Phase entwickeln. Sie zeichnet sich durch eine sekundäre Myelofibrose, bekannt als Post-PV-Myelofibrose, mit extramedullärer Hämatopoese und zunehmender Splenomegalie aus, von der bis zu 25% der Patienten betroffen sind. Zusätzlich besteht das Risiko der Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms oder einer akuten myeloischen Leukämie, was bei ungefähr 20% der Patienten mit einer Post-PV-Myelofibrose vorkommt.

Diagnostik

Die meisten Patienten mit PV werden zufällig entdeckt, wenn bei einer aus anderen Gründen durchgeführten Blutuntersuchung ein erhöhter Hämoglobin- oder Hämatokritwert festgestellt wird. Eine alleinige Erhöhung von Hämoglobin oder Hämatokrit erfordert eine wiederholte Bestimmung des Blutbildes, um die Werte zu bestätigen.

Bei anhaltend erhöhten Werten und zusätzlichen Symptomen einer myeloproliferativen Erkrankung ist die Messung des Serum-Erythropoietinspiegels sowie ein Screening auf die JAK2-V617F-Mutation angezeigt.

Das Ziel ist es zu differenzieren, ob eine reaktive (sekundäre) Erythrozytose oder eine PV vorliegt. Ein normaler oder erhöhter EPO-Spiegel in Verbindung mit dem Fehlen der JAK2-Mutation deutet auf eine andere Ätiologie der Erythrozytose hin und schließt eine PV aus.

Die definitive Diagnosestellung von PV erfolgt gemäß den WHO/ICC-Kriterien von 2022. Hierbei ist das simultane Vorliegen aller drei Hauptkriterien oder der ersten beiden Hauptkriterien in Kombination mit dem Nebenkriterium für die Diagnose von PV entscheidend.

Die Hauptkriterien beinhalten:

• Erhöhte Hämoglobinwerte: über 16,5 g/dl bei Männern oder über 16,0 g/dl bei Frauen, alternativ ein Hämatokrit von über 49% bei Männern oder über 48% bei Frauena.
• Trilineäre Myeloproliferation in der Knochenmarksbiopsie, charakterisiert durch eine pleomorphe Megakaryopoese.
• Nachweis einer JAK2-Genmutation, entweder JAK2 V617F oder eine Mutation im Exon 12.

Als Nebenkriterium gilt ein erniedrigter Erythropoietinspiegel.

Weitere Diagnostik

Bei der körperlichen Untersuchung ist die Beurteilung der Größe von Milz und Leber sowie die Suche nach Anzeichen von Blutungen wichtig.

Im Blutbild finden sich sind neben der typischen Erythrozytose auch eine Thrombozytose und Leukozytose. Zusätzlich sind erhöhte Harnsäurewerte aufgrund des gesteigerten Zellumsatzes, eine erhöhte Laktatdehydrogenase, eine niedrige Blutsenkungsgeschwindigkeit, eine gesteigerte alkalische Leukozytenphosphatase und oft ein erniedrigter Ferritinspiegel feststellbar. Im Blutausstrich werden häufig kernhaltige Erythrozytenvorstufen und eine Anisozytose der Thrombozyten beobachtet, was auf eine beeinträchtigte Reifung im Knochenmark hinweist.

Ein abnormer Karyotyp ist bei 15%-20% der PV-Patienten zu beobachten, wobei die häufigsten einzelnen Abweichungen eine Trisomie 9, der Verlust des Y-Chromosoms, eine Trisomie 8, und Veränderungen am Chromosom 20q sind.

Diagnose der Post-PV-Myelofibrose

Für die Diagnose einer post-polycythaemischen Myelofibrose ist gemäß der ICC-Klassifikation eine vorherige Diagnose einer Polycythaemia vera erforderlich, zudem muss eine Knochenmarksfibrose Grad 2 oder 3 nachweisbar sein. Zusätzlich müssen mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllt werden:

• Anämie
• Leukoerythroblastose
• Zunahme der tastbaren Milzvergrößerung um über 5 cm oder neu auftretende tastbare Splenomegalie
• Entwicklung von mindestens zwei der folgenden Symptome: Über 10 % Gewichtsverlust in 6 Monaten, Nachtschweiß oder unerklärliches Fieber über 37,5 °C rektal

Therapie

Bei der Behandlung von PV stehen drei zentrale Ziele im Vordergrund: die Senkung des Hämatokritwerts auf unter 45%, die Linderung der Symptome sowie die Vermeidung von Komplikationen. Ein entscheidender Aspekt der PV-Therapie ist die Prävention thrombotischer Ereignisse, die als Hauptursache für vermeidbare Todesfälle bei PV-Patienten gelten.

Diese Ereignisse beeinträchtigen nicht nur die Lebenserwartung, sondern spielen auch eine Rolle bei der Entwicklung weiterer Komplikationen, die mit PV assoziiert sind. Daher ist ein auf das individuelle Thromboserisiko abgestimmtes Behandlungskonzept bei PV von essenzieller Bedeutung.

Patienten werden entsprechend ihres persönlichen Thromboserisikos in zwei Gruppen eingeteilt:

• Niedriges Risiko: Diese Gruppe umfasst Patienten, die jünger als 60 Jahre sind und keine Vorgeschichte thrombotischer Ereignisse aufweisen.
• Hohes Risiko: In diese Kategorie fallen Patienten, die mindestens 60 Jahre alt sind und/oder bereits in der Vergangenheit thrombotische Ereignisse erlebt haben.

Zur Reduktion des Hämatokrits stellt der Aderlass für alle Patienten die Erstlinientherapie dar. Diese Behandlung wird ein- bis zweimal wöchentlich durchgeführt mit einer abgelassenen Menge von jeweils 250 bis 500 ml, kombiniert mit einer angemessenen Volumensubstitution. Hierbei wird der durch den Aderlass induzierte Eisenmangel bewusst nicht ausgeglichen, um die Erythropoese nicht zu stimulieren.

Zusätzlich wird die tägliche Einnahme von niedrig dosierter (100 mg) Acetylsalicylsäure (ASS) empfohlen.Die ASS-Therapie dient nicht nur der Prävention thromboembolischer Ereignisse, sondern kann auch Symptome wie Pruritus und Erythromelalgie lindern.

Bei Hochrisikopatienten, fortschreitender Myeloproliferation oder einem zunehmenden Risiko für Thrombosen und Blutungen wird eine zytoreduktive Therapie eingesetzt. Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) ist hierbei eine gängige Option. Alternativ kann Ropeginterferon verwendet werden. Bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxyurea kommen Interferon-α oder Busulfan als Therapieoptionen in Frage.

Diskussion

In der aktuellen Onkopedia-Leitlinie von 2023 wird Ropeginterferon Alfa-2b (Ro-Peg-IFN) eine signifikante Rolle in der Behandlung von PV zugeschrieben, insbesondere aufgrund seiner Fähigkeit, die Allel-Last zu verringern. Diese Reduktion korreliert mit einer verbesserten Prognose bezüglich des ereignisfreien Überlebens, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens.

Ferner illustrieren die Ergebnisse der Low-PV-Studie, die 2023 von Barbui et al. veröffentlicht wurde, die Überlegenheit von Ro-Peg-IFN im Vergleich zur konventionellen Therapie aus Aderlass und ASS. Aus diesem Grund empfiehlt die Leitlinie nun Ro-Peg-IFN als Erstlinientherapie für alle PV-Patienten.

Allerdings wird diese Empfehlung aufgrund einiger Limitationen der Studie von Barbui et al., wie der begrenzten Patientenanzahl, den aufgetretenen Nebenwirkungen und der kurzen Nachbeobachtungszeit, kritisch betrachtet. Im American Journal of Hematology wird daher eine differenziertere Herangehensweise vorgeschlagen: Zytoreduktive Therapie sollte nicht pauschal für alle PV-Patienten mit niedrigem Risiko angewendet werden, sondern nur gezielt, um die Belastung durch häufige Aderlässe zu reduzieren, Symptome wie Splenomegalie zu behandeln, ASS-Resistenz zu überwinden oder den Eisenhaushalt wiederherzustellen.

Prognose

Bei unbehandelter PV ist die Prognose aufgrund erhöhter Risiken für vaskuläre Komplikationen gravierend verschlechtert. Historische Studien deuten auf eine mediane Überlebensdauer von lediglich etwa 18 Monaten hin. Im Gegensatz dazu zeigt sich bei Patienten, die eine gezielte Behandlung erhalten, eine markant verlängerte Lebenserwartung.

Eine retrospektive Analyse, die 1545 Patienten mit PV umfasste, ergab, dass die mittlere Überlebensdauer unter effizienter Therapie bei nahezu 19 Jahren liegt. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose und konsequenten Therapie, um das Risiko für Komplikationen zu minimieren und die Lebensqualität der Patienten signifikant zu verbessern.