Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der Immunzellen eine Kaskade von Entzündungsreaktionen und neurodegenerativen Prozessen auslösen. Dabei geraten insbesondere Neurone unter oxidativen Stress.
Ein zentrales Problem in der MS-Forschung bleibt die unvollständige Kenntnis über den Zusammenhang zwischen chronischer Entzündung und neuronaler Schädigung.
Experimentelle Studie untersucht Pathomechanismen bei MS
Eine aktuelle Studie von Woo et al. unter Leitung des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf zeigt erstmals in vitro und im Tiermodell die genauen Zusammenhänge zwischen Entzündung und Neurodegeneration bei MS. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „Cell“ publiziert.
Wie die Studie zeigt, führen Neuroinflammation und ein gestörter neuronaler Stoffwechsel letztendlich zum Untergang von Neuronen. Durch die Entzündung wird Interferon-γ (IFN-γ) frei, was das sogenannte Immunproteasom, zuständig für die Proteinhomöostase in Nervenzellen, moduliert. Dadurch wird der Proteinabbau gehemmt, was zu oxidativem Stress und Zelltod führt.
PFKFB3-Akkumulation löst neuronalen Zelltod aus
Die Forscher gewannen mithilfe neuer molekularbiologischer, biochemischer und genetischer Methoden detaillierte Einblicke in diesen zentralen Pathomechanismus:
- IFN-γ induziert in den Neuronen das Proteasom 20S Beta 8 (PSMB8), eine Untereinheit des Immunproteasoms.
- Der Einbau von PSMB8 in das Immunproteasom beeinträchtigt den Proteinabbau in Neuronen.
- In der Folge reichert sich Phosphofructo-2-Kinase/Fructose-2,6-Biphosphatase 3 (PFKFB3) in den Neuronen an.
- Die PFKFB3-Akkumulation fördert einen metabolischen Shift hin zu verstärkter Glykolyse, verminderter antioxidativer Kapazität und erhöhter Anfälligkeit für Ferroptose – einer eisenabhängigen Form des programmierten Zelltods.
Die Autoren konnten nachweisen, dass die PSMB8-Expression spezifisch in Neuronen pathologisch ist. Wurde PSMB8 genetisch deletiert oder pharmakologisch gehemmt, ließ sich die neuronale Degeneration signifikant reduzieren.
Neues Target in der Therapie der Multiplen Sklerose?
Die Befunde identifizieren PSMB8 und PFKFB3 als potenzielle therapeutische Ziele, die unabhängig von herkömmlichen immunmodulatorischen Ansätzen wirken. Angesichts der beschränkten Wirksamkeit existierender Therapien auf die chronisch-progrediente Phase der MS könnte die gezielte Modulation neuronaler Proteasomaktivität ein innovativer Ansatz sein. Die Rolle dieser Mechanismen bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson sollte weiter untersucht werden.
Studie als Ausgangspunkt für neuroprotektive Ansätze bei MS
Die Studie von Woo et al. liefert überzeugende Hinweise darauf, dass entzündungsinduzierte Veränderungen der neuronalen Proteasomzusammensetzung – insbesondere durch PSMB8 – zentrale Treiber metabolischer Fehlregulation und Neurodegeneration bei MS sind. Der PFKFB3-abhängige Shift hin zur Glykolyse fördert oxidativen Stress und Ferroptose. Die gezielte Modulation dieses Signalwegs eröffnet vielversprechende Perspektiven für neuroprotektive Therapien bei MS und weiteren neurodegenerativen Erkrankungen.
