Suboptimale Optionen bei progressiver MS
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Entwicklung durch ein komplexes Zusammenspiel von genetischen Prädispositionen und Umweltfaktoren gekennzeichnet ist. Während das therapeutische Repertoire für das Management der schubförmigen MS (relapsing-remitting MS [RRMS]) in den letzten Jahren signifikant erweitert wurde, sind Behandlungsoptionen für Patienten mit progressiver MS (PMS) noch suboptimal.
Unvollständig geklärte Pathomechanismen
Die unbefriedigenden Optionen bei PMS sind zumindest teilweise darauf zurückzuführen, dass die Pathomechanismen in den verschiedenen Krankheitsstadien der MS nur lückenhaft geklärt sind. Neue Biomarker werden dringend benötigt, um diese Lücken zu schließen. Extrazelluläre Vesikel (EV) und ihre bioaktive Fracht werden als endogene Nanopartikel mit großem Potenzial für Therapie und Diagnostik (Theranostik) diskutiert. Sie gelten als diagnostische und prognostische Biomarker sowie als Kandidaten für Nanotherapeutika in der Präzisionsmedizin.
Extrazelluläre Vesikel
EVs sind von einer Phospholipid-Doppelmembran umschlossene Partikel, die von allen Säugetier-Zellen gebildet und in allen humanen Körperflüssigkeiten gefunden werden. EVs können Proteine, Nukleinsäuren, Lipide und Metaboliten enthalten, diese als bioaktive Substanzen übertragen und so als Mediatoren bei der interzellulären Kommunikation wirken. Die Funktion erfüllen die EVs auch für die Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems. Auf diese Weise können sie einerseits die Immunreaktionen regulieren, aber auch an autoimmunen Prozessen beteiligt sein.
Rollen bei der MS-Pathogenese
EVs können die Blut-Hirn-Schranke in beide Richtungen passieren. Es gibt Hinweise, dass sowohl EVs aus der Peripherie als auch aus dem ZNS stammende EVs die Blut-Hirn-Schranke so verändern können, dass sie auch für periphere Immunzellen durchlässig wird. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass aus peripheren Immunzellen stammende EVs vielfältige Aspekte der Neuroinflammation regulieren.
Aus dem ZNS stammende EVs können ihrerseits zur axonalen Verletzung und Demyelinisierung beitragen und die Neuroinflammation eskalieren. Beispielsweise sezernieren aktivierte Astrozyten, mit miRNA beladene EVs, die die Transmigration von Immunzellen in das Gehirn fördern und stören gleichzeitig das Wachstum neuronaler Dendriten und deren Differenzierung. EVs der Mikroglia enthalten inflammatorische Zytokine, die an Autophagie- und Apoptose-Prozessen beteiligt sind.
EVs als Biomarker
Verschiedene Studien haben EVs als Biomarker in unterschiedlichen Körperflüssigkeiten evaluiert, darunter Plasma, Serum, Liquor und Tränenflüssigkeit. Studien, die sich mit microRNAs (miRNAs) als vielversprechenden Biomarkern für MS beschäftigten, ergaben Hinweise darauf, dass neben den Signalwegen der nichtvesikulären miRNAs vermutlich auch miRNA in EVs existieren, die sich von den freien miRNAs unterscheiden und mit einzigartigen epigenetischen Pathomechanismen verbunden sind. Tatsächlich würden die EVs diese miRNAs vor einer Degradierung durch RNAsen schützen und ihnen eine weitere Verbreitung erlauben. Es existieren Indizien, dass biologisch unterschiedliche miRNA-Profile einen in einem Vesikel geschützten Signalweg gegenüber einem nichtvesikulären Signalweg bevorzugen.
Therapeutisches Potenzial von EVs bei MS
EVs werden seit kurzem als zellfreie Alternative zur Neurorestauration bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen wie Schlaganfall, Gehirnverletzungen, Parkinson und Alzheimer diskutiert. Ihre schwach ausgeprägte Immunogenität sowie ihre Fähigkeit die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, machen sie zu attraktiven Kandidaten für Nanotherapeutika. In einigen Studien zeigten EV-Subpopulationen, dass sie eine Remyelinisierung fördern und inflammatorische Prozesse vermindern können.
Isolation und Charakterisierung der EVs
Sowohl für die Forschung als auch für einen potenziellen Einsatz von EVs in der Diagnostik und Therapie der MS ist die zielgerichtete Isolation und eine möglichst genaue Charakterisierung der Nanopartikel unerlässlich. Tatsächlich gibt es auch eine große Bandbreite möglicher Verfahren mit spezifischen Vor- und Nachteilen. Angesichts der vielen Variationen von EVs und der verschiedenen Körperflüssigkeit, aus denen EVs isoliert werden können, müssen je nach Fragestellung oder Ziel alle relevanten Einflussfaktoren abgewogen werden, bevor die Entscheidung für ein Verfahren getroffen wird. Hier gilt es, mehr Standardverfahren zu entwickeln und zu etablieren, nicht zuletzt auch um die Studienergebnisse besser vergleichen zu können.
