Synaptische Degeneration als zentrales Merkmal der Alzheimer-Erkrankung
Die Alzheimer-Erkrankung (AD) ist weltweit eine der führenden Ursachen für Demenz. Eine zunehmende Zahl wissenschaftlicher Arbeiten zeigt, dass der Verlust synaptischer Verbindungen eng mit kognitiven Defiziten korreliert. Trotz großer Fortschritte bei der Entwicklung amyloid- und taubezogener Biomarker bleibt der Bedarf an spezifischen, einfach zugänglichen Markern zur Erfassung synaptischer Veränderungen insbesondere im Frühstadium der Erkrankung bestehen.
Potenzial von Blutbiomarkern zur Früherkennung von Alzheimer
Während klassische Biomarker bislang vorrangig aus Liquor bestimmt wurden, bieten Blutbiomarker eine patientenfreundlichere Alternative für Verlaufskontrollen und populationsweite Studien. β-Synuclein, ein präsynaptisches Protein mit hoher Gehirnspezifität, zeigte bereits in früheren Studien erhöhte Werte bei symptomatischer AD und Korrelationen mit kognitiven Parametern sowie neuroanatomischen Veränderungen.
Gerade im Hinblick auf die Entwicklung von Antikörper-Therapien wie Lecanemab, die früh im Krankheitsverlauf angewendet werden müssen, sind praktikable Biomarker von besonderer Bedeutung.
Studienziel und Relevanz der β-Synuclein-Dynamik
Eine aktuelle Studie unter Leitung von PD Dr. Patrick Öckl, Forschungsgruppenleiter am Standort Ulm des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und an der Klinik für Neurologie des Universitätsklinikums Ulm, untersuchte, inwieweit β-Synuclein als präsymptomatischer Blutmarker in der autosomal dominanten Alzheimer-Erkrankung (ADAD) genutzt werden kann. Die Autoren adressieren damit eine zentrale offene Frage der Alzheimer-Forschung: Wann genau im Krankheitsverlauf beginnt die synaptische Degeneration – und wie lässt sich dieser Prozess im Blut abbilden?
Studie vergleicht asymptomatischer Träger, Nicht-Träger und Erkrankte
Im Rahmen der DIAN-Kohorte wurden 178 Teilnehmer untersucht: 69 Mutation-negative Kontrollpersonen, 78 asymptomatische Mutationsträger (aMC) und 31 symptomatische Mutationsträger (sMC). DIAN ist ein internationaler Forschungsverbund, der die genetisch bedingte Form der Alzheimer-Krankheit untersucht.
Die Analyse der Biomarker erfolgte multizentrisch mit longitudinalen Verlaufsdaten sowie Korrelationen zu klinischen, bildgebenden und weiteren molekularen Markern.
Anstieg von β-Synuclein mehr als 10 Jahre vor klinischer Symptomatik
Die Studie zeigte deutlich erhöhte β-Synuclein-Spiegel bereits bei asymptomatischen Mutationsträgern im Vergleich zu Nicht-Trägern. Dieser Anstieg begann im Median etwa elf Jahre vor dem geschätzten klinischen Symptombeginn. Damit positioniert sich β-Synuclein zeitlich nach den ersten Veränderungen von Amyloid (Aβ42/40-Ratio im Liquor, Veränderungen in der Bildgebung mit PiB-PET) sowie nach taubezogenen Veränderungen, aber vor Veränderungen von NfL (Neurofilament light Chain), Hirnatrophie und vor kognitiven Beeinträchtigungen.
Korrelation von β-Synuclein mit Amyloidlast, Atrophie und Kognition
Die β-Synuclein-Konzentrationen korrelierten signifikant mit der Amyloidlast (PiB-PET), dem Volumenverlust im Hippocampus, metabolischen Veränderungen (FDG-PET) sowie mit klinischen Parametern wie dem MMST (Mini-Mental-Status-Test) und dem CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes). Die diagnostische Güte (Area under the curve [AUC 0,93] für kognitive Beeinträchtigung) unterstreicht das Potenzial als prädiktiven Marker.
Klinische Anwendungsbeispiele für β-Synuclein
Die frühzeitige Detektion der synaptischen Degeneration über β-Synuclein könnte zukünftig helfen, Therapiezeitpunkte besser zu definieren und Teilnehmer für klinische Studien präziser zu selektieren. Insbesondere bei amyloidpositiven, aber kognitiv unauffälligen Personen, könnte die zusätzliche Erfassung synaptischer Veränderungen als Entscheidungsgrundlage für präventive Interventionen dienen.
Fazit zu β-Synuclein als Blutbiomarker in der Alzheimer-Früherkennung
Die vorliegenden Ergebnisse unterstützen die Etablierung von β-Synuclein als Surrogatmarker in der Alzheimer-Diagnostik und -Therapiekontrolle. Zukünftige Studien sollten die Übertragbarkeit auf die sporadische AD untersuchen und die Anwendbarkeit in Therapiestudien validieren. Besonders relevant ist hierbei die Kombination mit etablierten Liquor-Marken zur verbesserten prädiktiven Aussagekraft.
